Хронический лимфоцитарный лейкоз: причины возникновения, симптомы, диагностика, стадии, лечение

Хронический лимфолейкоз — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, при котором опухолевыми клетками являются патологические В-лимфоциты, способные накапливаться в костном мозге, периферической крови и лимфатических узлах. В норме В-лимфоциты в течение своей жизни превращаются в иммуноглобулинсекретирующую клетку, которая обеспечивает приобретённый иммунитет. Опухолевые В-лимфоциты такой функции лишены, и, таким образом, иммунитет больного страдает, и повышается риск присоединения инфекционных заболеваний. Помимо этого, по мере прогрессирования заболевания нарушается выработка эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, возможно развитие аутоиммунных процессов. Наконец, хронический лимфолейкоз может трансформироваться в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, в высокодифференцированную неходжкинскую лимфому, в частности — в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

• Причины развития лимфолейкоза
• Симптомы
• Диагностика хронического лимфолейкоза
• Стадии заболевания
• Лечение
• Оценка эффективности лечения
• Прогноз

Причины развития лимфолейкоза

Хронический лейкоз является самым распространённым видом лейкоза, составляя до 30% в общей структуре заболеваемости. Частота встречаемости составляет 4 случая на 100 тысяч населения; у лиц старше 80 лет частота составляет более 30 случаев на 100 тысяч населения.

Факторами риска развития хронического лимфолейкоза являются:

• Пожилой возраст. До 70% всех выявленных случаев приходится на людей старше 60 лет,
• Мужской пол. Мужчины заболевают в два раза чаще женщин,
• Воздействие ионизирующего излучения,
• Контакт с бензолом и бензином.

Диагностика и лечение острого лимфобластного лейкоза в Москве

Если у вас или члена вашей семьи обнаружены признаки острого лимфобластного лейкоза, обратитесь в клинику «Медицина». Мы предлагаем своим пациентам:

• лечение у онкологов, химиотерапевтов, гематологов высокой квалификации;
• диагностику с использованием новейшего медицинского оборудования;
• пребывание в комфортабельной палате стационара под круглосуточным наблюдением;
• медицинский сервис в соответствии с жесткими стандартами мировой медицины.

Позвоните нам, чтобы выяснить интересующие вас подробности и записаться на консультацию.

Симптомы

Для хронического лимфолейкоза характерно длительное бессимптомное течение; основной причиной обращения к врачу являются изменения в общем анализе крови, сданном в рамках профилактического осмотра или по поводу иного заболевания. Активных жалоб на момент первичного осмотра пациент может и не предъявлять, но при этом зачастую даже в этой ситуации уже выявляется увеличение лимфатических узлов и изменение их консистенции до тестоватой. Сами лимфоузлы не уплотнены, сохраняют подвижность относительно окружающих тканей. В случае присоединения инфекции лимфатические узлы значительно увеличиваются; по мере прогрессирования хронического лимфолейкоза лимфоузлы — в первую очередь брюшной полости — способны образовывать конгломераты.

Первые возникающие жалобы обычно не носят специфического характера: повышенная утомляемость, слабость, выраженная потливость. По мере развития заболевания могут возникнуть аутоиммунные проявления, в первую очень гемолитические анемии (в 10-25% случаев) и тромбоцитопении (в 2-3% случаев). Гемолитическая анемия развивается в связи с разрушением самим организмом эритроцитов; чаще всего развивается, как и сам хронический лимфолейкоз, постепенно, но может проявиться и острым кризом — с повышением температуры, появлением желтухи, потемнения мочи. Тромбоцитопения может быть гораздо более опасным состоянием в связи с развитием кровотечений, в том числе и жизнеугрожающих (например, кровоизлияния в головной мозг).

Кроме того, так как В-лимфоциты относятся к клеткам, обеспечивающим иммунитет, типичным является присоединение инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических, то есть вызванных микроорганизмами, постоянно находящимися в человеческом организме и не проявляющими себя при адекватном иммунном ответе. Чаще всего оппортунистическими инфекциями поражаются лёгкие.

Профилактика

Специфической профилактики данного заболевания не существует. Важно вести здоровый образ жизни, который включает физическую активность, пребывание на природе, правильное питание, исключение, по возможности, вредных факторов на производстве и в быту. Необходимо проходить профилактические осмотры с обязательной сдачей анализа крови и флюорографическим обследованием.

Больные с I-II стадией ХЛЛ являются трудоспособными, но для профилактики прогрессирования заболевания им противопоказаны:

• физический труд средней тяжести и тяжелый;
• нервно-психическое напряжение;
• работа, связанная с вибрацией, вынужденным положением тела, контактом с ионизирующей радиацией, токсическими факторами, гематоксичными ядами, неблагоприятными микроклиматическими производственными условиями.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Диагноз хронического лимфолейкоза может быть заподозрен при оценке результатов обычного клинического анализа крови — обращает на себя внимание увеличение абсолютного количества лимфоцитов и лейкоцитов. Основным диагностическим критерием является абсолютное количество лимфоцитов, превышающее 5×10 9 \л и прогрессивно увеличивающееся по мере развития лимфолейкоза, достигая цифр 100-500×10 9 \л. Важно обращать внимание не только на абсолютное число, — если в начале заболевания лимфоциты составляют до 60-70% от всего количества лейкоцитов, то при его дальнейшем развитии они могут составлять 95-99%. Другие показатели крови, такие, как гемоглобин и тромбоциты, могут быть в норме, но при прогрессировании заболевания может быть выявлено их снижение. Абсолютным критерием для установки диагноза «хронический лимфолейкоз» является выявление более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.

В биохимическом анализе крови может быть выявлено снижение общего белка и количества иммуноглобулинов, но это характерно для более поздних стадий заболевания. Обязательным этапом в диагностическом поиске является трепанбиопсия костного мозга. При гистологическом исследовании полученного пунктата на ранних этапах заболевания так же, как и в общем анализе крови, обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), но при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов.

Так как изменения в костном мозге являются неспецифическими, окончательный диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании данных иммуногистохимического исследования. Характерный иммунофенотип хронического лимфолейкоза включает экспрессию антигенов CD19, CD5, CD20, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов IgM (нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22. Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Желательно выполнять анализ, направленный на выявлении этой делеции, до начала лечения, так как её выявление приводит к изменению тактики ведения пациента. Помимо биопсии костного мозга, в случае значительного увеличения отдельных лимфатических узлов показана пункция и их с целью исключения лимфомы.

Из инструментальных методов диагностики проводятся рентгенография органов грудной клетки и УЗИ наиболее часто поражаемых групп лимфоузлов и органов брюшной полости – в первую очередь печени и селезёнки, так как именно эти органы чаще всего поражаются при хроническом лимфолейкозе.

Стадии заболевания

В настоящее время стадирование осуществляется согласно классификации, предложенной Binet:

• A — содержание гемоглобина более 100 г\л, тромбоцитов — более 100×10 9 \л, поражено менее трёх лимфатических областей (к ним относятся: шейные лимфоузлы, подмышечные лимфоузлы, паховые лимфоузлы, печень, селезёнка),
• B — содержание гемоглобина более 100 г\л, тромбоцитов — более 100×10 9 \л, поражено более трёх лимфатических областей,
• C — содержание гемоглобина менее 100 г\ или тромбоцитов — менее 100×10 9 \л.

Помимо классификации по Binet, используется классификация по Rai, используемая преимущественно в США. Согласно ей, выделяют четыре стадии заболевания:

• 0 — клинические проявления включают в себя только повышение лимфоцитов более 15×10 9 в периферической крови и более 40% в костном мозге,
• I — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение лимфоузлов,
• II — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение печени и\или селезёнки вне зависимости от увеличения лимфоузлов,
• III — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение уровня гемоглобина менее 110 г\л вне зависимости от увеличения селезёнки, печени и лимфоузлов,
• IV — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение числа тромбоцитов менее 100×10 9 вне зависимости от уровня гемоглобина, увеличения органов и лимфоузлов.

0 стадия характеризуется благоприятным прогнозом, I и II — промежуточным, III и IV — неблагоприятным.

Лечение

В настоящее время хронический лимфолейкоз хорошо поддаётся лечению благодаря широкому спектру химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что современные руководства не рекомендуют начинать агрессивное лечение сразу же после установки диагноза — в случаях, когда клинические проявления минимальны, возможно активное динамическое наблюдение до момента возникновения показаний к проведению специфического лечения, к коим относятся:

• Возникновение или нарастание интоксикации, которая проявляется потерей массы тела более чем на 10% за полгода, ухудшением общего состояния; появление лихорадки, субфебрильной температуры, ночных потов.
• Нарастание явлений анемии и/или тромбоцитопении;
• Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения — в случае, если состояние не корректируется преднизолоном;
• Значительные размеры селезёнки — нижний край на расстоянии >6 см и более ниже рёберной дуги;
• Размер поражённых лимфатических узлов более 10 см или его прогрессивное увеличение;
• Увеличение количества лимфоцитов более, чем на 50% за 2 месяца, или вдвое за 6 месяцев.

Основным методом лечения хронического лимфолейкоза на данный момент является химиотерапия. Один из первых химиотерапевтических агентов, показавших свою эффективность в лечении хронического лимфолейкоза, хлорамбуцил, используется и в настоящее время, хоть и ограниченно. С течением времени вместо хлорамбуцила стали использовать циклофосфамид, в комбинации с другими препаратами, и соответствующие схемы (например, CHOP, COP, CAP) на данный момент применяются у пациентов молодого возраста с хорошим соматическим статусом.

Впервые введённый в клиническую практику в 80-х годах прошлого века флударабин показал эффективность в отношении достижения стойкой ремиссии, превышающую эффективность хлорамбуцила, особенно в сочетании с циклофосфамидом. Важно отметить, что эта схема эффективна даже в случае развития рецидива заболевания. Последним словом в лечении хронического лейкоза в настоящее время является применение иммунотерапевтических средств — препаратов из группы моноклональных тел. В рутинную клиническую практику прочно вошел ритуксимаб. Данный препарат взаимодействует с антигеном CD20, который ограниченно экспрессируется при хроническом лимфолейкозе, поэтому для эффективного лечения требуется сочетание ритуксимаба с какой-либо из принятых схем химиотерапии, чаще всего с флударабином или COP. Ритуксимаб в монорежиме может применяться как поддерживающая терапия при частичном ответе на лечение.

Перспективным выглядит применение препарата алемтузумаб, который взаимодействует с антигеном CD52. Его также используют как в монорежиме, так и в комбинации с флударабином.

Отдельно хотелось бы упомянуть хронический лимфолейкоз с делецией 17p. Этот подтип лимфолейкоза часто бывает резистентен к стандартным схемам химиотерапии.

Определённые успехи в лечении этого подвида лимфолейкоза достигнуты благодаря применению упомянутого выше алемтузумаба. Кроме того, перспективным средством в этой ситуации является ибрутиниб. В настоящее время этот препарат применяется в монорежиме, сочетание его с различными схемами химиотерапии исследуется; определённое преимущество показала схема, включающая ибрутиниб, ещё одно моноклональное тело — ритуксимаб, и бендамустин.

Лучевая терапия, которая столетие назад была практически единственной возможностью лечения таких больных, и по сей день не утратила актуальности: рекомендуется её проведение в рамках комплексного подхода на область поражённых лимфоузлов, если наблюдается их продолженный рост на фоне стабилизации остальных проявлений заболевания. В этом случае необходимая суммарная доза составляет 20-30 Гр. Также лучевой метод может быть применён при рецидивах заболевания.

В лечении хронического лимфолейкоза нашёл своё место и хирургический метод, заключающийся в удалении поражённой селезёнки. Показаниями к данному вмешательству являются:

• Увеличение селезёнки в сочетании с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если наблюдается химиорезистентность,
• Массивное увеличение селезёнки при условии отсутствия ответа на химиотерапию,
• Тяжёлая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения при резистентности к медикаментозному лечению.

При развитии резистентности к применяемым ранее химиотерапевтическим агентам или же при быстром прогрессировании после проведённого лечения может быть проведена трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга показана в первой ремиссии пациентам из группы высокого риска, молодым пациентам в отсутствие эффекта от проводимого лечения, пациентам с делецией 17p/мутацией TP53 при наличии прогрессии заболевания. Важно отметить, что после проведённой трансплантации рекомендуется применение ритуксимаба и леналидомида в качестве поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидива.

Наконец, пациентам требуется проведение и поддерживающей терапии, которая включает:

• Переливание эритроцитарной массы при анемии;
• Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией;
• Противомикробные средства при присоединении бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, а также для её профилактики;
• Применение преднизолона в дозе 1-2 мг/кг при развитии аутоиммунных процессов.

В случае развития рецидива заболевания тактика лечения зависит от ряда факторов, таких как: проведённая ранее терапия, срок наступления рецидива, клиническая картина. В случае раннего (то есть возникшего в периоде 24 месяцев и ранее) рецидива основным препаратом является ибрутиниб. Он применяется как самостоятельно, так и в составе упомянутой выше схемы лечения (ибрутиниб+ритуксимаб+бендамустин).

Альтернативным препаратом выбора может быть алемтузумаб. Демонстрируя сопоставимую с ибрутинибом эффективность, он, однако, демонстрирует значительно большую токсичность.

Наконец, у ряда пациентов по поводу раннего рецидива хронического лимфолейкоза может быть выполнена трансплантация костного мозга.

В случае позднего (возникшего в срок более 24 месяцев с момента завершения лечения) рецидива основным критерием выбора является проведённая ранняя терапия.

• Если проводимая ранее терапия на основе флударабина не сопровождалась значительной токсичностью, то можно вернуться к этой схеме, а также дополнить её ритуксимабом.
• В случае выявления цитопении возможно применение ритуксимаба в сочетании с высокими дозами глюкокортикостероидов.
• При проведённом ранее лечении хлорамбуцилом показано применение схем с флударабином или сочетанием бендамустина и ритуксимаба.
• Монотерапия ибрутинибом или его сочетание с одной из схем полихимиотерапии также может быть эффективна при рецидиве хронического лимфолейкоза.

Процедуры и операции

Трансплантация стволовых клеток имеет важное значение в лечении больных. Может применяться аллогенная и аутологичной трансплантации. При аутологичной источником гемопоэтических стволовых клеток является сам пациент. Заготовка клеток проводится во время лечения, и они подвергаются криоконсервации. При аллогенной трансплантации клетки получают от родных братьев, сестер или от совместимого неродственного донора. Аллогенная трансплантация может привести к полному излечению, но недостатком ее являются осложнения вследствие отторжения трансплантата (реакция «трансплантат против хозяина»). Высокая токсичность аллогенной трансплантации ограничивает возможности его применения.

АллоТКМ имеет высокий излечивающий потенциал и позволяет длительно контролировать заболевание. Важным фактором, который влияет на решение о проведении аллоТГСК, является отсутствие ответа на терапию. У пациентов с хромосомными аберрациями (делеции р53 и делеции 17p13) аллогенная трансплантация проводится в первой линии лечения. После аллогенной трансплантации снижается частота рецидивов, в отличие от аутоТГСК.

АутоТГСК проводится для закрепления первой или второй ремиссии. Она не имеет существенного преимущества перед стандартной химиоиммунотерапией, поэтому не является стандартом оказания помощи. АутоТГСК может применяться отдельных случаях, например при синдроме Рихтера.

Оценка эффективности лечения

Диагностические исследования, направленные на оценку эффекта от проведённого лечения, проводятся не ранее, чем через 2 месяца после окончания последнего курса химиотерапии. Результат может быть оценён следующим образом:

• Полная ремиссия: уменьшение до нормальных размеров печени, селезёнки, лимфоузлов (допустимо их увеличение в размере не более чем 1,5 см), снижение числа лимфоцитов менее 4×10 9 \л в периферической крови и менее 30% в костном мозге, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 \л, гемоглобина — более 110 г\л, нейтрофилов — более 1,54×10 9 \л.
• Частичная ремиссия: уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 50%, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 \л, гемоглобина — более 110 г\л, нейтрофилов — более 1,54×10 9 \л или же повышение любого из этих параметров более чем на 50% от исходного уровня.
• Признаками прогрессирования заболевания являются, напротив, увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, а также уменьшение количества тромбоцитов на 50% и более от исходного уровня и уменьшение количества тромбоцитов на 20 г\л и более.

Для установления полной ремиссии необходимо соблюдение всех перечисленных критериев, частичной — по крайней мере 2 критерия, касающихся состояния внутренних органов, и минимум одного критерия, касающегося клеточного состава крови.

Следует учитывать, что терапия ибрутинибом может привести к полному ответу со стороны лимфатических узлов и селезёнки, но с сохранением лейкоцитоза в периферической крови. Это состояние обозначается, как частичный ответ с лимфоцитозом.

Патогенез

Нормальные В-лимфоциты вырабатывают антитела, которые связывают антигены бактерий и вирусов. Чужеродные антигены микроорганизмов являются стимулами для развития лимфолейкоза. Субстратом опухоли являются клетки, которые контактировали с антигеном и превратились в клетки памяти. Постоянная антигенная стимуляция вызывает появление мутаций генов, в результате чего происходит неопластическая трансформация В-лимфоцитов и образование клона лейкемических клеток. Конечная стадия В-лимфоцита — плазматическая клетка, а при ХЛЛ вследствие мутаций лимфоциты не развиваются до плазматических клеток.

Клон измененных злокачественных клеток быстро пролиферирует. Пролиферация злокачественных клеток происходит в лимфатических узлах и в костном мозге в так называемых пролиферативных центрах. Образуется большое количество малых, зрелых лимфоцитов аккумулируется не только в костном мозге и крови, но и в лимфоузлах, селезенке, печени, вызывая лейкемическую инфильтрацию этих органов и нарушая их функции. При высокой скорости пролиферации болезнь будет иметь агрессивное течение. Однако установлено, что развитие ХЛЛ в большей части связано с накоплением малигнизированных лимфоцитов, которые долго живут, чем с их пролиферацией.

Прогноз

Значительные успехи в терапии хронического лимфолейкоза позволили сделать это заболевание потенциально излечимым или же достаточно долго поддерживать жизнь человека без прогрессирования основного заболевания с сохранением её качества.

Напротив, без лечения заболевание медленно, но неуклонно прогрессирует, что способно стать причиной гибели пациента спустя несколько лет после дебюта заболевания, поэтому своевременное обращение к врачу и начало адекватной терапии очень важны.

Запись на консультацию круглосуточно

+7+7+78

Список литературы:

1. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больным хроническим лимфолейкозом. Рекомендации Национального Гематологического общества. 2014.
2. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение. Лечащий врач. 2007, № 4.
3. Michael Hallek. Хронический лимфолейкоз. Онкогематология. 2010, том 3, № 1. С. 181-182.
4. Федоров А.Б. В-клеточный хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. С.275-277.
5. Фиясь А.Т., Френкель Б.И. Хронический лимфолейкоз: диагностика и лечение. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2011. № 4. С. 93-97.
6. Никитин Е.А. Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2021. 10(3), с. 282-286.
7. Кравченко Д.В., Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение. Практическое пособие для врачей. Гомель, 2021.

Диета

Правильное питание при лимфолейкозе хроническом позволяет поддерживать здоровье больного. Питание должно быть сбалансированным по основным веществам. Больные нуждаются в полноценной белковой пище, особенно после химиотерапии. Можно употреблять нежирное мясо, птицу, рыбу, молочные продукты. Источниками растительного белка являются орехи, соевые продукты и другие бобовые, которые можно умеренно употреблять при хорошей переносимости (при отсутствии вздутия кишечника).

Углеводы являются источником энергии, поэтому для восполнения энергетических затрат больные должны употреблять преимущественно сложные углеводы: фрукты, хлеб, овощи, злаки. Жиры в рационе должны быть представлены растительным маслом (полезны масла холодного отжима с высоким содержанием омега-3 жирных кислот — льняное), орехами, рыбьим жиром. В рационе должны преобладать овощи, фрукты и продукты из цельного зерна. В каждый прием пищи нужно включать 150 г овощей или фруктов (общее количество за день 500-600 гр). По рекомендации врача в рацион пациента может быть дополнительно введен комплекс витаминов и микроэлементов.

Общие принципы питания выглядят так:

• Увеличить потребление злаков, фруктов, овощей, орехов.
• Преимущественное употребление рыбы и полезных масел.
• Дробное питание.
• Следить за питьевым режимом. При отсутствии противопоказаний употреблять очищенную воду до 2 л в день.
• Отказаться от тугоплавких жиров.
• Ограничить употребление простых углеводов (сахар, конфеты, варенье, джемы, сладкая выпечка).
• Исключить жареную и копченую продукцию.
• Недопустимо употребление продуктов с пищевыми добавками.