Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: от Верльгофа до наших дней

Тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа) – редкое кожное заболевание, проявляющееся множественными кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки по причине снижения уровня тромбоцитов. Тромбоциты – это элементы крови в форме маленьких пластинок, которые образуются в красном костном мозге. Они предназначены для закупорки сосудов в случае их повреждения.

Болезнь относится к геморрагическим диатезам (повышенная предрасположенность к кровоизлияниям). Первые признаки кровоточивости могут появиться уже в возрасте 4-6 лет. Заболевание часто встречается у женщин и начинается в период гормональной перестройки: в подростковом возрасте и после 45 лет.

Классификация

Классификацию пурпуры осуществляют по течению заболевания, клинической картине и степени тяжести. Острая форма возникает в детском возрасте, ее продолжительность составляет не более 6 месяцев. Хроническая пурпура может длиться годами. Рецидивирующая форма характеризуется повторным уменьшением уровня кровяных пластинок после выздоровления.

Клиническая картина болезни Верльгофа

Заболевание начинается исподволь или остро с появления геморрагического синдрома. Тип кровоточивости при тромбоцитопенической пурпуре петехиально-пятнистый (синячковый). По клиническим проявлениям выделяют два варианта тромбоцитопенической пурпуры: «сухой» — у больного возникает только кожный геморрагический синдром; «влажный» — кровоизлияния в сочетании с кровотечениями. Патогномоничные симптомы тромбоцитопенической пурпуры — кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки и кровотечения. Отсутствие этих признаков вызывает сомнение в правильности диагноза.

• Кожный геморрагический синдром возникает у 100% больных. Количество экхимозов варьирует от единичных до множественных. Основные характеристики кожного геморрагического синдрома при тромбоцитопенической пурпуре следующие. Несоответствие выраженности геморрагии степени травматического воздействия; возможно их спонтанное появление (преимущественно ночью).
• Полиморфизм геморрагических высыпаний (от петехий до крупных кровоизлияний).
• Полихромность кожных геморрагии (окраска от багровой до сине-зеленоватой и жёлтой в зависимости от давности их появления), что связано с постепенным превращением гемоглобина через промежуточные стадии распада в билирубин.
• Асимметрия (нет излюбленной локализации) геморрагических элементов.
• Безболезненность.

Характерные изменения внутренних органов при тромбоцитопенической пурпуре отсутствуют. Температура тела обычно нормальная. Иногда выявляют тахикардию, при аускультации сердца — систолический шум на верхушке и в точке Боткина, ослабление I тона, обусловленные анемией. Увеличение селезёнки нехарактерно и скорее исключает диагноз тромбоцитопенической пурпуры.

По течению выделяют острые (длительностью до 6 мес) и хронические (продолжительностью более 6 мес) формы заболевания. При первичном осмотре установить характер течения заболевания невозможно. В зависимости от степени проявления геморрагического синдрома, показателей крови в течении заболевания выделяют три периода: геморрагический криз, клиническая ремиссия и клинико-гематологическая ремиссия.

• Геморрагический криз характеризуется выраженным синдромом кровоточивости, значительными изменениями лабораторных показателей.
• Во время клинической ремиссии исчезает геморрагический синдром, сокращается время кровотечения, уменьшаются вторичные изменения в свёртывающей системе крови, но тромбоцитопения сохраняется, хотя она менее выраженная, чем при геморрагическом кризе.
• Клинико-гематологическая ремиссия подразумевает не только отсутствие кровоточивости, но и нормализацию лабораторных показателей.

Причины

Ведущие медики не пришли к единому выводу по поводу причин возникновения тромбоцитопенической пурпуры. Большая часть случаев имеет идиопатический характер (то есть развивается без видимых причин).

Считается, что болезнь Верльгофа возникает под влиянием различных факторов или их совокупности:

• инфекционные заболевания (корь, коклюш, краснуха, инфекционный мононуклеоз);
• обширное хирургическое вмешательство;
• наследственная предрасположенность;
• нарушения в работе кровеносной системы;
• формирование новообразований в костном мозге;
• регулярное эмоциональное перенапряжение;
• физические повреждения и обморожения;
• болезни селезенки;
• влияние радиации;
• прием определенных лекарств (антибиотики, эстрогены, барбитураты).

Патогенез

Наследственные и приобретенные формы тромбоцитопенической пурпуры развиваются по-разному, но их объединяют нарушения в работе органов иммунной системы. При наследственной предрасположенности отмечается быстрое старение тромбоцитов, это приводит к чрезмерной переработке их в селезенке. Фагоциты (клетки иммунной системы, поглощающие чужеродные частицы) селезенки активизируются. Провоцирующим фактором развития заболевания становятся инфекции или травмы.

Переваривающая способность макрофагов (клеток, способных захватить и переварить чужеродные бактерии) нарушается, на их поверхности образуются тромбоцитарные антигены. Они контактируют с В-лимфоцитами (клетками, защищающими межклеточное пространство). Это способствует выработке антитромбоцитарных аутоантител, происходит повышенное растворение тромбоцитов, что в итоге приводит к тромбоцитопении. Снижение уровня тромбоцитов негативно влияет на внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, повышается проницаемость их стенок (так как отсутствует тромбоцитарная защита), нарушается сократительная функция сосудов, возникают кровотечения.

Симптомы (признаки)

Основной признак появления тромбоцитопенической пурпуры – появление специфической сыпи (гематом) на коже и возникновение кровотечений из слизистых оболочек. Острая форма заболевания начинается резко: на кожных покровах появляются кровоизлияния, снижается артериальное давление, повышается температура тела, увеличиваются лимфоузлы. Одновременно с высыпаниями или спустя некоторое время появляются кровотечения: носовые, маточные, из дыхательных путей, десен или пищеварительного тракта. При хронической форме температура тела, как правило, не повышается.

Помимо перечисленных симптомов, у больных могут наблюдаться:

• головокружения и головные боли;
• неврологические отклонения;
• тахикардия (учащенное сердцебиение);
• суставные боли;
• низкое содержание гемоглобина в крови (анемия);
• увеличение селезенки;
• аритмия (нарушение частоты и ритмичности сердечных сокращений).

Самое опасное проявление болезни — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Она характеризуется злокачественным течением и образованием тромбов в сосудах. Отличительные признаки – лихорадка, почечная недостаточность, некроз тканей.

У взрослых

Тромбоцитопеническая пурпура у взрослых обычно носит хронический или рецидивирующий характер. Не всегда сразу возникают внешние проявления заболевания. Среди отличительных признаков медики отмечают стремительное возникновение гематом после травм, наличие крови в стуле, обильные менструальные кровотечения у женщин. Поверхностные высыпания выглядят как небольшие бордовые или коричневые пятна (часто локализуются на голенях).

У детей

Помимо появления характерной сыпи, у детей всегда наблюдается увеличение в размерах и болезненность лимфатических узлов. Часто возникают носовые и десневые кровотечения. Наиболее опасными являются кровоизлияния в мозг и внутренние органы. Заболевание у детей, как правило, протекает в острой форме.

Обратите внимание. Обычно первыми признаками болезни, которые родители обнаруживают у ребенка, являются крупные синяки, внезапно появившиеся на коже. При этом им не предшествовали удары или травмы.

Тромбоцитопения — что это такое?

Тромбоцитопения (пурпура) — это заболевание, при котором количество тромбоцитов в периферической крови снижается до уровня менее 150 000 в микролитре. В результате повышается кровоточивость, замедляется процесс остановки кровотечений из мелких сосудов.
Тромбоцитопения у детей и взрослых может быть самостоятельной болезнью (первичная форма) или симптомом патологий других систем и органов (вторичная тромбоцитопения). Наиболее часто проблема встречается у дошкольников и людей старше 40 лет.

По критерию продолжительности протекания в организме заболевание классифицируют на:

• Острое. Мгновенной симптоматики нет, тромбоцитопения воздействует на органы не более шести месяцев.
• Хроническое. Снижение тромбоцитов в крови продолжается более полугода. Лечение длительное, занимает до двух лет.

Диагностика

Предварительная постановка диагноза осуществляется на основе опроса пациента и внешнего осмотра кожных покровов и слизистых оболочек.

Диагноз устанавливается гематологом на основании полученных результатов исследований:

• общий анализ крови;
• уровень глюкозы и гемоглобина;
• общий анализ мочи;
• коагулограмма (исследование свертываемости крови);
• пункция костного мозга (прокол полости органа с диагностической целью).

О наличии болезни может свидетельствовать уровень тромбоцитов ниже 150х10^9/л и снижение скорости отхождения кровяного сгустка. Исследование костного мозга показывает нормальное или увеличенное число мегакариоцитов (клеток, впоследствии образующих тромбоциты). При осмотре врач проводит эндотелиальные пробы, выявляющие возможность кровоизлияния в кожу.

В период криза (внезапного усиления имеющихся симптомов) оказываются положительными:

• щипковая проба: врач сдавливает складки в области ключицы, на коже появляется синяк;
• проба жгута: в область плеча на 5 минут накладывается жгут, в этом месте образуется гематома;
• манжеточная проба: при сдавливании манжетой для измерения давления спустя 10 минут появляется кровоизлияние.

Определить наличие заболевания и его стадию может только врач. Важно не заниматься самодиагностикой и домашним лечением, а вовремя обратиться к специалисту-гематологу.

Лечение

Основная цель терапии – достижение безопасного уровня тромбоцитов (150–450х10^9/л). Это позволит предотвратить геморрагический синдром (повышенную кровоточивость сосудов). Лечение болезни назначается в зависимости от степени тяжести и клинических проявлений. Оно проводится до полного выздоровления пациента или стадии ремиссии при хроническом течении.

Врачи прописывают следующие группы препаратов:

• иммунодепрессанты;
• кортикостероидные гормоны;
• сосудоукрепляющие препараты;
• поливалентный внутривенный иммуноглобулин.

При «сухой» форме пурпуры гормоны не показаны. Для местного лечения кровотечений применяются гемостатическая губка, фибриновая пленка, тампоны с перекисью водорода. При развитии анемии назначаются железосодержащие препараты. В запущенных случаях и при отсутствии эффективности лечения показано хирургическое удаление селезенки (спленэктомия). В 80% случаев эта мера приводит к выздоровлению больного. Операция проводится в период ремиссии.

Взрослых

У взрослых при пурпуре возникают более тяжелые симптомы, чем у детей. Они требуют лечения медицинскими препаратами, а иногда и переливания крови. С целью устранения иммунных реакций назначаются гормональные препараты. При падении уровня красных пластинок ниже 30*10^9/л показана срочная госпитализация в стационар.

Обратите внимание. В период ремиссии все меры направлены на профилактику развития очередного кровотечения.

Детей

У большей части детей до 7 лет тромбоцитопеническая пурпура протекает в острой форме и исчезает через полгода без последствий для организма. Чтобы не допустить осложнений, родители должны соблюдать несколько важных правил: исключить травмоопасные виды деятельности, соблюдать лечебную диету, не допускать возникновения запоров, пользоваться мягкой зубной щеткой. Медикаментозное лечение показано в случае низкого уровня тромбоцитов (менее 20 тысяч в микролитре) и выраженных клинических симптомов.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: от Верльгофа до наших дней

Спонтанное кожное кровотечение, известное более 2500 лет, уже тогда, в греческом и римском периоде врачевания, называлось «пурпурой». В 1735 году Паул Верльгоф (ИТП называют также «болезнью Верльгофа») описал 16-летнюю девочку с носовым кровотечением и кровотечением слизистых, которые купировались применением лимонной кислоты. Он назвал это заболевание «Morbus Maculosus Haemorhhagicus». Но заметного прогресса в лечении больных с ИТП достигли позже: в 1916 году в Праге профессор Шлоффер удалил селезенку у женщины с этим заболеванием. После операции последовало значительное увеличение числа тромбоцитов. И до сих пор спленэктомия является одним из вариантов лечения пациентов при ИТП. Однако наиболее полная картина этой патологии, наше представление о механизмах ее возникновения и подходах к диагностике и терапии начали складываться лишь в последнее время.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП), является аутоиммунным приобретенным заболеванием, которое характеризуется изолированной тромбоцитопенией числом тромбоцитов ниже 100х109/л. Оно может проявляться геморрагическим симптомом различной степени выраженности – от петехиальных кожных кровоизлияний до угрожающих жизни кровотечений. Болеют и дети, и взрослые. Этиология ИТП неизвестна. Поэтому и называется «идиопатическая». Среди пусковых факторов наибольшую группу составляют инфекции, беременность, а также прививки, стрессы.

Известно, что доминирующий механизм развития тромбоцитопении при ИТП обусловлен выработкой аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников – мегакариоцитов, которые приводят к повышенному разрушению тромбоцитов фагоцитами, главным образом в селезенке, реже в печени, и недостаточной выработкой тромбоцитов в костном мозге. У пациентов с ИТП вырабатываются главным образом IgG аутоантитела против гликопротеинов GPIIb/IIIa или GPIb/IX поверхности тромбоцитов. Процесс формирования иммунной реакции на собственные тромбоциты – сложный, многоступенчатый, циклический. В нем принимают участие В-лимфоциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги. Помимо антителообразования, большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов, развитие дисбаланса Т-клеточного звена иммунного ответа. Выявлена связь между ИТП и некоторыми генами-кандидатами, что указывает и на наличие генетической предрасположенности к ИТП.

С учетом сопутствующей патологии у пациента образуется определенный фенотип заболевания. Таким образом, патогенез ИТП связан с глубокими нарушениями иммунной системы. В связи с этим идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура переименована на первичную иммунную тромбоцитопению с неизвестной этиологией. Соответственно, при всех других формах иммунная тромбоцитопения с известной этиологией будет симптомом других аутоиммунных заболеваний – системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФЛС), ревматоидного артрита (РА) и др.

В настоящее время продолжается поиск этиопатогенетических механизмов развития этой редкой патологии, которые могли бы стратифицировать пациентов на группы риска для индивидуализации лечебной тактики.

В литературе ИТП описывается как редкое, орфанное, заболевание. Надо сказать, что в медицинском мире не существует единого определения этой группы заболеваний. В одних странах орфанные патологии выделяют в зависимости от количества страдающих, в других – от доступности методов лечения, в третьих – к редким заболеваниям относят только хронические, угрожающие жизни.

В России своя история орфанных заболеваний. С того времени, как в нашей стране законодательно было принято определение «орфанные заболевания» (закон № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» от 21.11.2011)1, а именно: редкими (орфанными) заболеваниями являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тысяч населения, все онкогематологические и многие гематологические заболевания стали считаться орфанными. Что касается ИТП, согласно Постановлению Правительства РФ № 403 от 26.04.20122 идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (D69.3) была включена в короткий список жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидизации. В этот короткий список были включены и такие гематологические состояния, как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели), апластическая анемия, наследственные болезни нарушения метаболизма, гемолитико-уремический синдром и др.

Все эти законодательные решения привели к тому, что в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в 2012 году было создано отделение – стационар орфанных заболеваний (руководитель: профессор Е.А. Лукина). Нозологический диапазон патологий, которыми занимается отделение, очень широк.

Лекарства, разработанные для лечения редких заболеваний, также называются орфанными препаратами и включены список дорогостоящих ЛС. Назначение орфанного статуса заболеваниям и любым лекарственным препаратам – социальный, политический вопрос во многих странах, как и в России. Поддержка исследований редких болезней со стороны правительств привела к прорывам в медицине, которые не могли бы быть достигнуты в рамках до этого существующей системы финансирования.

Статус орфанного заболевания для ИТП также открывал новые возможности для улучшения его диагностики и лечения современными методами, которые не могли бы быть осуществлены без него. Речь идет прежде всего о двух орфанных дорогостоящих препаратах агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (аТПО) (ромиплостим от «Новартис» и элтромбопаг от «Амджен»). Лекарственное обеспечение осуществляется за счет бюджетов субъектов Российской Федерации.

Эпидемиология

Надо напомнить, что в нашей стране на популяционном уровне заболеваемость ИТП до 2014 года не была изучена. И информации для оценки особенности течения, эффективности и безопасности различных вариантов терапии больных ИТП было недостаточно. Для решения этих проблем под эгидой Национального гематологического общества (председатель Наблюдательного совета НГО – главный внештатный гематолог РФ, директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, академик РАН, профессор В.Г. Савченко) в начале декабря 2012 года был сформирован и начал функционировать «Регистр заболеваний системы крови».3 С 2014 года стартовала работа и в его подразделе «ИТП» – началось многоцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование «Эпидемиологические и клинические характеристики ИТП у взрослых в России» (руководитель: А.Л. Меликян).

Согласно данным регистра Национального гематологического общества (НГО), заболеваемость взрослого населения ИТП в РФ среднем составляет 2,0 (1,6‒3,6) на 100 тысяч населения в год. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 2‒3 раза реже женщин. Наибольшая доля пациентов (45,4%) находилась в возрастной группе от 18 до 40 лет, в группе от 41 до 60 лет – 26,0% и старше 60 лет – 28,6%. Таким образом, среди пациентов с ИТП 71,4% находятся в трудоспособном возрасте. Наибольшая частота встречаемости ИТП была зарегистрирована у женщин в фертильном возрасте 4. Полученные нами результаты вполне сопоставимы с данными регистров других европейских стран.

Диагностика

Главным клиническим проявлением ИТП является геморрагический синдром, и прогноз течения заболевания всецело зависит от степени его тяжести. Риск развития кровотечений у больных с ИТП оценивается по количеству тромбоцитов в анализе периферической крови. Согласно данным регистра, в 70,0% случаев количество тромбоцитов в дебюте заболевания составляет от 3 до 30х109/л, среди них у 35% выявляется критический уровень тромбоцитов (от 3 до 10х109/л) с риском развития спонтанных настораживающих, жизнеугрожающих кровотечений, что требует незамедлительного назначения лечения.

Геморрагический синдром проявляется в виде: кожных геморрагий – 77% случаев; кровоточивости слизистых полости рта – 39%; носового кровотечения – 31%; менометроррагии – 15% (среди женщин); желудочно-кишечного кровотечения – 7%; гематурии – 4%; внутримозгового кровотечения – 0,9%, других – 1% (кровоизлияния в сетчатку глаз, геморроидального кровотечения).4

Таким образом, около 1/3 пациентов на момент постановки диагноза имеют геморрагические проявления, соответствующие тяжелой форме ИТП (3‒4-й степени кровоточивости по классификации ВОЗ). ИТП – заболевание не генетическое, но обычно сопровождает пациента на протяжении всей его жизни и является неизлечимым. Течение заболевания осложняется еще тем, что у 60‒70% пациентов через 12 месяцев (хроническая фаза) заболевание приобретает хронический, рецидивирующий характер, вновь.

ИТП – заболевание не генетическое, но обычно сопровождает пациента на протяжении всей его жизни и является неизлечимым. Течение заболевания осложняется еще тем, что у 60‒70% пациентов через 12 месяцев (хроническая фаза) заболевание приобретает хронический, рецидивирующий характер, вновь появляется геморрагический синдром, требующий проведения противорецидивного курса терапии.

Диагноз «ИТП» – это диагноз исключения, т.е. до настоящего времени нет ни одного специфического теста заболевания. Тромбоцитопении различного генеза регистрируются при широком спектре заболеваний гематологической, негематологической и врожденной природы, у которых длительное время доминирующим клиническим симптомом может быть изолированная тромбоцитопения. Поэтому для установления истинных причин тромбоцитопении необходимо проведение расширенного диагностического поиска в дебюте заболевания.4

Первоначальный подход к диагностике причин тромбоцитопении основывается на анамнезе пациента (его фоновых заболеваниях и предшествующей медикаментозной терапии), его объективном физическом осмотре и обследовании по протоколу. Разработанный нами протокол дифференциального диагноза тромбоцитопений включен в Национальные клинические рекомендации по ИТП.5 Самое главное, что все предложенные лабораторные и инструментальные исследования существуют в рутинной практике и их проведение обязательно для всех пациентов с подозрением на ИТП.

После исключения других причин тромбоцитопении диагноз ИТП устанавливается на основании следующих критериев:

• изолированная тромбоцитопения менее 100,0х109/л, зарегистрированная минимум в двух последовательных анализах крови;
• отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;
• отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
• нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;
• повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в миелограмме;
• нормальные размеры селезенки.

Важно иметь в виду: нередко для быстрого купирования геморрагического синдрома пациентам без обследования по протоколу назначаются кортикостероиды, что смазывает истинную клиническую картину вторичных иммунных тромбоцитопений и влияет на истинные результаты иммунологических анализов. По данным нашего отделения, до 15‒20% случаев в динамике при повторном обследовании по протоколу диагноз ИТП заменяется на другой. Картина болезни может меняться с течением времени, в связи с этим необходимо постоянно обновлять данные о состоянии больного, дифференциальную диагностику проводить на каждом этапе наблюдения/терапии ИТП. Таким образом, очень важно дифференциальный диагноз проводить между первичной и вторичной тромбоцитопенией не только в дебюте заболевания, но и при рецидиве тромбоцитопении.

Установление истинных причин тромбоцитопении крайне важно для выбора адекватной терапии таких пациентов

Во многих случаях пациенты с первичной и вторичной ИТП получают аналогичное лечение. Тем не менее, если ИТП развивается на фоне основного заболевания (например, СКВ, АФС, HCV-инфекции, ВИЧ-инфекции или лимфопролиферативного заболевания), то лечение должно быть направлено главным образом на него.

Следует отметить, что осведомленность наших врачей об этом заболевании находится на достаточно высоком уровне. Во-первых, как выше сказано, ИТП описано 275 лет тому назад. Во-вторых, ИТП ‒ довольно распространенное среди редких заболевание. Ежегодно только в нашем отделении консультируются более 300 пациентов с диагнозом ИТП или с подозрением на нее. И наконец, впервые в России (в 2014 г.) разработаны Национальные клинические рекомендации (НКР) по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых наряду с другими нозологиями по инициативе Минздрава России.4 Данные рекомендации постоянно обновляются и общедоступны.4 Последняя редакция опубликована в 2021 году.

В 2021 году вышли обновленные клинические рекомендации Американской ассоциации гематологов (ASH) и обновленный Международный консенсус по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении. Мы анализировали данные рекомендации и сравнивали с российскими клиническими рекомендациями по ИТП.

Хочу сказать, что глобальных изменений мы не заметили: особое внимание уделено правильной диагностике, а также более детально описаны подходы к лечению.

Кроме того, изучение ИТП входит в учебные и научные планы нашего Гематологического центра для гематологов, ординаторов, слушателей на циклах повышения квалификации ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и для специалистов других специальностей, поскольку имеются гематологические маски разных заболеваний. Наш Центр организует для врачей-специалистов стажировки на рабочем месте по актуальным вопросам гематологии как для гематологов, так и других специалистов. Все эти программы включены в систему непрерывного медицинского образования. В эру цифровизации и дистанционных образовательных технологий, проведения вебинаров, мастер-классов, обсуждения конкретных клинических примеров значительно расширяется аудитория обучающихся, что способствует непрерывному профессиональному росту врачей.

Лечение

Спленэктомия (СЭ), введенная в практику лечения еще в начале прошлого века Шлоффером, и сегодня является одним из вариантов лечения пациентов при ИТП. Она выполняется относительно часто, но в течение последних трех лет число таких вмешательств снизилась с 26 до 17%, при этом доля пациентов, получающих современные ЛС (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО) увеличилась с 5,9 до 45,7%. Такая же тенденция наблюдается и за рубежом, где частота выполнения спленэктомии меньше, чем в РФ.

С 1951 года в терапии заболевания используются кортикостероиды, до сих пор они остаются первой линией терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП в зарубежных и российских протоколах – при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30‒50,0х109/л или при отсутствии геморрагического синдрома при тромбоцитопении 9/л.

Согласно данным нашего регистра, в 92,2% случаев в качестве первой линии пациенты получают лечение кортикостероидами как в виде стандартного лечения, так и пульс-терапии с эффективностью до 70‒80% с быстрым купированием геморрагического синдрома и повышением количества тромбоцитов выше безопасного уровня. Однако после отмены препарата быстро наступает рецидив заболевания. Кортикостероиды – эффективные средства, но с ними связано большое число потенциальных осложнений: сахарный диабет; тяжелые формы артериальной гипертензии и аритмий; язвенная болезнь ЖКТ, активные инфекции; психические расстройства. Поэтому повторные и частые курсы нежелательны. Во всех клинических рекомендациях строго ограничена продолжительность лечения кортикостероидами до 3‒4 недель. К сожалению, из-за доступности кортикостероиды назначаются и на последующих линиях терапии.

В 1980 году в университете при детской больнице в Берне 12-летнего мальчика с острой ИТП и иммунодефицитом лечили внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), что привело к заметному увеличению числа тромбоцитов в течение 24 часов. С тех пор ВВИГ широко и успешно применяется как в первой, так и в последующих линиях терапии в качестве «скорой помощи» в экстренных и жизнеугрожающих ситуациях и является совершенно неоценимым средством для лечения беременных с ИТП. ВВИГ в качестве первой линии терапии эффективен в 80% случаев, гемостатический эффект наступает на 1‒2-й день, длительность ответа – 1‒4 недели. Таким образом, фактически после первой линии терапии почти все пациенты – кандидаты второй линии терапии.

Для систематизации порядка назначения вариантов терапии международной рабочей группой по изучению ИТП выделены 3 стадии заболевания:

• впервые диагностированная с длительностью до 3 месяцев от момента диагностики;
• персистирующая с длительностью 3‒12 месяцев;
• хроническая с длительностью более 12 месяцев.

А последовательность назначения терапии при ИТП, разработанной на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии, которые в основном соответствуют стадиям заболевания.

В конце 2000 года, без сомнения, начинается новая эра лечения ИТП: препаратами современного поколения – стимуляторами тромбоцитопоэза, агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО – ромиплостимом («Новартис») и элтромбопагом («Амджен»). В 2009 году они были одобрены в России как орфанные препараты для взрослых с рефрактерной хронической ИТП с/без спленэктомии. В 2015 году оба препарата включили в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, утверждаемый распоряжением Правительства Российской Федерации. Использование аТПО (эти данные основаны на доказательной медицине и подкреплены несколькими основательными и очень качественными проспективными контрольными исследованиями) эффективно как до спленэктомии, так и после нее. С появлением данных препаратов прогноз заболевания улучшился, так как они предотвращают развитие тяжелых побочных эффектов лечения и позволяют добиться 80%-ного уровня непосредственного эффекта.1,6

Я считаю (как и многие мои коллеги) их важными особенностями – органосохраняющий и кортикостероидсдерживающий эффекты.

В клинической практике сравнительно недавно появился еще один препарат для лечения ИТП – ритуксимаб, который разработан для лечения гематологических злокачественных заболеваний. В настоящее время ритуксимаб используется для лечения пациентов с ИТП, устойчивых к другим методам лечения. Его использование при хронической ИТП основывается на удалении аутореактивных В-лимфоцитов. Ритуксимаб включен в качестве 3-й линии терапии. Отмечается примерно 60%-ная вероятность получить первичный ответ. Но в России он не зарегистрирован для лечения ИТП, поэтому решение принимается индивидуально врачебной комиссией.

В 2021 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило новый пероральный лекарственный препарат – селективный низкомолекулярный ингибитор селезеночной тирозинкиназы, фостаматиниб – для медицинского применения у пациентов с резистентной ИТП. А в 2021 – биодоступный агонист малой молекулы рецептора тромбопоэтина, аватромбопаг – для лечения взрослых пациентов с хронической ИТП, которые имели недостаточный ответ на предыдущую терапию. Оба препарата в России не зарегистрированы для лечения ИТП. Это перспектива.

При неуспешности разных вариантов терапии в последующих линиях терапии рекомендуется использование нереализующего метода или проведение комплексной терапии с использованием иммуносупрессоров.

Как правило, современные методы терапии все же позволяют достигнуть ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Но четкие прогностические критерии течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни до сих пор не разработаны – из-за природы и непредсказуемого течения заболевания.

Приступая к терапии хронической, рецидивирующей ИТП, необходимо помнить, что выбор терапии должен быть направлен на купирование кровотечения любой локализации, улучшение качества жизни больного, а не на нормализацию количества тромбоцитов любой ценой.

В клинической практике важно помнить, что терапию всегда следует подбирать индивидуально для конкретного пациента с учетом его возраста, коморбидности, сопутствующей патологии, а также учитывать предпочтения больного. Но наша практика часто сталкивается с объективными реалиями жизни.

По данным Е.Ю. Красильниковой (руководителя проектного офиса «Редкие (орфанные) болезни» Национального НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко), при подготовке Ежегодного бюллетеня по редким (орфанным) заболеваниям9 была получена информация от 76 регионов РФ, в которых на 1 января 2021 года проживало 3 860 пациентов с ИТП (из них 873 – дети), в лекарственной терапии нуждались 2069 человек (из них 468 – дети), получали лекарственную терапию 1 606 пациентов (из них 446 – дети). То есть патогенетическим лечением обеспечено 42% пациентов, внесенных в Федеральный регистр лиц, страдающих редкими жизнеугрожающими заболеваниями.8

Фактически более половины пациентов не получают предназначенное орфанное лечение. Качество оказания медицинской помощи, которое включает диагностику, определение тактики терапии, коррекцию и контроль над этими показателями, стало возможным благодаря разработке схемы маршрутизации пациента, которая представляет путь больного от установления диагноза до обеспечения необходимыми лекарственными препаратами, то есть от лечащего врача до включения пациентов в список федерального регистра.

Наш опыт работы с региональными гематологами показывает, что все они хорошо осведомлены и соблюдают пути маршрутизации пациентов для получения орфанных лекарственных препаратов. В трудных ситуациях они обращаются в федеральные центры для получения решения врачебной комиссии по дорогостоящим препаратам. Обеспечение же в регионах только 42% пациентов с ИТП современными дорогостоящими орфанными ЛС главным образом связано с недостаточным финансированием в ряде регионах. И это тоже имеет свое объяснение. Число пациентов, нуждающихся в дорогостоящих орфанных препаратах, благодаря улучшению их диагностики увеличивается. Единственный выход – включение ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.

Таким образом, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – редкое (орфанное) хроническое, рецидивирующее заболевание, значительно ухудшающее здоровье и качество жизни больных по оценкам физического, социального функционирования, психического состояния. Кровотечения вызывают у них страх, тревожность и депрессию при кратковременном эффекте от проведенной терапии и побочных эффектах лекарств на фоне длительного лечения кортикостероидами, иммуносупрессорами.

ИТП полностью излечить нельзя, но можно эффективно сдерживать. Появившиеся в последние годы современные лекарственные препараты (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов) при адекватном выборе дозы и контроля течения заболевания позволяют быстро купировать геморрагический синдром, достигать ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации, предотвращать развитие тяжелых побочных эффектов лечения, улучшать прогноз заболевания, что, естественно, не только повышает продолжительность жизни пациентов с орфанными заболеваниями, но и ее качество. Поэтому очень важно их включение в терапию всех пациентов, нуждающихся в ней. Сегодня эта равная доступность возможна лишь при включении ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.

Литература

1. «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» № 323-ФЗ от 21.11.2011. РГ, федеральный выпуск № 263 (5639) (от 23 ноября 2011 г.). https://rg.ru/2011/11/23/zdorovie-dok.html
2. Постановление Правительства РФ № 403 от 26.04.2012 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента». 2 мая 2012. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70068888/
3. Черников М.В., Куликов С.М., М. А. Русинов М.А. и соавт. Мультинозологический регистр заболеваний системы крови. Состав, структура, итоги опытной эксплуатации // Гематология и трансфузиология. Т. 59, № 1, 2014, с. 30.Меликян А.Л., Егорова Е.К., Пустовая Е.И., Колошейнова Т.И., Володичева Е.М., Капорская Т.С., Ильясов Р.К., Шелехова Т.В., Федорова Н.А., Зотова И.И., Сычева Т.М., Контиевский И.Н., Шестопалова И.А., Куркина Н.В., Сырцева Е.Б., Тарасенко Е.В. Промежуточные результаты эпидемиологического исследования идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых в Российской Федерации // Гематология и трансфузиология. 2021. Т 64. № 4. С. 436‒446.
4. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Калинина М.В., Колошейнова Т.И., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Двирнык В.Н. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений // Онкогематология. 2017;12(1):78‒87. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87
5. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for immune thrombocytopenia. 2019;3(23):3829‒3866. doi:10.1182/bloodadvances.201900096
6. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Калинина М.В., Колошейнова Т.И., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Двирнык В.Н. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений // Онкогематология. 2017;12(1):78‒87. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87
7. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780‒3817. doi:10.1182/bloodadvances.2019000812
8. Ежегодный бюллетень экспертного совета по редким (орфанным) заболеваниям. https://komitet2-.km.duma.gov.ru/upload/site21/Byulleten_po_redkim_zabolevaniyam_2020.pdf
9. Клинические рекомендации «Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых» (утв. Минздравом России), 2021. https://npngo.ru/uploads/media_document/283/5eb37419-9276-4e9a-b075-0e26a788f623.pdf

Осложнения

Осложнения болезни Верльгофа опасны, поэтому требуется постоянное наблюдение врача. Самолечение и отсутствие своевременной медицинской помощи может привести к серьезным патологиям в острый период: кровоизлиянию в мозг или сетчатку глаза, обильной кровопотере, сильной анемии, желудочному кровотечению. Неблагоприятный прогноз наблюдается в случае неэффективности хирургического удаления селезенки. При отсутствии таких осложнений в скором времени пациент возвращается к нормальной жизни.

У детей

родами

Причины тромбоцитопении у детей зависят от формы заболевания.

• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура развивается с частотой 3-5 случаев на 100 тысяч детей. Чаще всего диагностируется у детей школьного возраста. Чаще всего проявляется у детей, которые недавно перенесли вирусное заболевание – паротит, корь, ветрянку, краснуху и др.
• Вторичная тромбоцитопения может развиваться на фоне некоторых заболеваний (гепатит, цитомегаловирусная инфекция), приема ряда медикаментов (Гепарин, Абциксимаб и др.).

Чтобы вовремя распознать заболевание у ребенка, родители должны обратить внимание на характерные проявления заболевания. При таком состоянии развиваются кровотечения – появляются точечные кровоизлияния на коже, беспокоят частые носовые кровотечения, из десен, желудочно-кишечные

Важно понимать, что внутренние кровотечения могут угрожать жизни ребенка. Если диагноз был подтвержден в ходе исследований, важно правильно проводить лечение тромбоцитопении у детей

Его схему назначает врач

Если диагноз был подтвержден в ходе исследований, важно правильно проводить лечение тромбоцитопении у детей. Его схему назначает врач

Лечение назначают, если количество тромбоцитов меньше 20-30 тысяч на микролитр. Но чаще всего врач руководствуется наличием выраженных клинических проявлений перед тем, как назначить схему терапии. Специалист может назначить кортикостероиды (Преднизолон, Дексаметазон). В тяжелых случаях назначают цитостатики (Винкристин, Винбластин), иммуносупрессоры (Азатиоприн, Циклоспорин). В редких случаях проводят удаление селезенки.

Но чаще всего количество тромбоцитов у детей со временем становится нормальным самостоятельно, без лечения. По статистике, у 60% детей состояние нормализуется через полтора месяца, у 80% малышей – через 6 месяцев.

Но в любом случае на протяжении определенного периода необходимо посещать врача и проводить контрольные исследования крови.

Кроме того, родители должны придерживаться некоторых важных правил, чтобы обезопасить малыша:

Важно, чтобы ребенок не практиковал тех видов деятельности, которые могут привести к травмам. Он не должен заниматься травматическими видами спорта. Следует тщательно подбирать зубную щетку – она должна быть мягкой. В некоторых случаях целесообразен прием слабительных средств, чтобы избежать травматизации кишечника. Не применять лекарств, повышающих кровоточивость (Аспирин). Обеспечить госпитализацию ребенка при кровотечениях, при наличии выраженных кровоизлияний в слизистые и кожу.. Родители должны знать, что наиболее серьезное осложнение при тромбоцитопении — кровоизлияние в мозг

Оно развивается, если количество тромбоцитов равно 10-20 тысяч в микролитре. Симптомами, которые должны настораживать, является резкая распирающая головная боль, судороги, рвота, асимметрия лица. При таких признаках нужно немедленно вызывать скорую помощь. Однако подобные осложнения развиваются редко

Родители должны знать, что наиболее серьезное осложнение при тромбоцитопении — кровоизлияние в мозг. Оно развивается, если количество тромбоцитов равно 10-20 тысяч в микролитре. Симптомами, которые должны настораживать, является резкая распирающая головная боль, судороги, рвота, асимметрия лица. При таких признаках нужно немедленно вызывать скорую помощь. Однако подобные осложнения развиваются редко.

Профилактика

Для предотвращения недуга необходимо внимательно следить за состоянием здоровья и обращаться к врачу при появлении тревожных симптомов. Специфических мер первичной профилактики тромбоцитопенической пурпуры на сегодняшний день не разработано. Однако если данный диагноз уже установлен, следует придерживаться рекомендаций гематолога во избежание обострения патологии: исключить стрессовые ситуации, правильно питаться, вовремя лечить сопутствующие заболевания, избегать травм. Раз в полгода необходимо сдавать общий анализ крови и следить за уровнем тромбоцитов.