7. Идиопатический тромбоцитоз (эссенциальная тромбоцитемия) ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗ

Классификация

Верхняя граница нормального значения тромбоцитов варьирует от 350 000 до 400 000 в 1 мкл в зависимости от референсных интервалов конкретной лаборатории, выполняющей анализ. По степени увеличения различают следующие виды тромбоцитоза:

• Мягкий
  : от 350-400 до 700 тыс.
• Умеренный
  : от 700 до 900 тыс.
• Тяжелый
  : от 900 до 1000 тыс.
• Экстремальный
  : более 1000 000.

Причиной экстремального и тяжелого тромбоцитоза выступают онкогематологические патологии. По происхождению тромбоцитозы бывают:

• Первичные
  (опухолевые, клональные). Составляют примерно 10-15% всех случаев тромбоцитоза. Причиной служат опухолевые болезни системы крови.
• Вторичные
  (реактивные). Наиболее частая разновидность (около 85%). Причиной выступают инфекционные, системные воспалительные процессы, анемии.
• Ложные
  (псевдотромбоцитозы). Причина ‒ ошибка гематологического анализатора, который принимает за тромбоциты фрагменты опухолевых клеток во время лечения химиотерапевтическими препаратами, эритроциты малых размеров или эритроциты, подвергшиеся гемолизу. Также псевдотромбоцитоз наблюдается при криоглобулинемии.
• Наследственный
  (семейный). Это редкое генетическое заболевание, причина которого лежит в мутации генов, кодирующих синтез тромбопоэтина и рецепторов к нему (THPO, MPL).

Причины тромбоцитоза

Физиологические состояния

Повышенный уровень тромбоцитов не всегда свидетельствует о патологии. Существует физиологический (кратковременный, транзиторный) тромбоцитоз, обусловленный различными обстоятельствами, например, стрессом, интенсивной физической нагрузкой. Причиной является мобилизация кровяных пластинок, а точнее их переход от краевого стояния к центральному кровотоку в сосудах селезенки, легких.

Кроме того, незначительный физиологический тромбоцитоз наблюдается у детей, начиная с периода новорожденности до 11 лет. Также существует так называемый гемоконцентрационный тромбоцитоз, причиной которого является обезвоживание. Данное явление обусловлено уменьшением объема жидкой части крови (плазмы) и относительным повышением форменных элементов (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов). В этой ситуации необходимо ориентироваться на гематокрит – при обезвоживании он повышен.

Инфекции

Это наиболее частая причина тромбоцитоза (около 40%). Повышение уровня кровяных пластинок развивается при:

• Бактериальных инфекциях
  . У взрослых тромбоцитоз возникает в основном при локальных (пневмония, пиелонефрит, менингит, эндокардит) и системных (сепсис, туберкулез) бактериальных инфекциях.
• Вирусных и грибковых инфекциях
  . Реже тромбоцитоз встречается при инфицировании вирусами (гепатит B, C) и патогенными грибками (аспергиллез).
• Гельминтозах.
  У детей распространенной причиной повышения числа кровяных пластинок признаны паразитарные инвазии (токсокароз, аскаридоз).

Существует два патогенетических механизма развития тромбоцитоза в ответ на инфекционное заболевание. Во-первых, во время борьбы с патогенами, лейкоциты продуцируют большое количество медиаторов воспаления, в том числе интерлейкина-6, который стимулирует костномозговой мегакарицитопоэз (образование предшественников тромбоцитов). Во-вторых, тромбоциты сами являются частью противоинфекционного иммунитета – они способны вырабатывать бактерицидные вещества, захватывать, нейтрализовывать, даже фагоцитировать некоторые виды бактерий, вирусов, чужеродных частиц.

Тромбоциты облегчают миграцию лейкоцитов к очагу инфекционного воспаления путем взаимодействия с эндотелиальными клетками сосудистой стенки. Тромбоцитоз при инфекциях возникает резко, коррелирует с тяжестью болезни, быстро разрешается после элиминации патогена из организма и стихания воспалительного процесса. Тромбоцитоз обычно мягкий или умеренный, при септическом состоянии может доходить до тяжелой степени, у детей несколько выраженнее, чем у взрослых.

Аутоиммунные заболевания

Другой частой причиной тромбоцитоза считаются хронические ревматологические патологии, протекающие с аутоиммунным воспалением. Механизм увеличения содержания кровяных пластинок заключается в гиперпродукции таких веществ, как интерлейкин-6, колониестимулирующие факторы, которые активизируют костномозговое тромбоцитообразование. Степень тромбоцитоза соответствует активности воспаления (минимальный в стадию ремиссии, максимальный во время рецидива).

При таких болезнях как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) наблюдается мягкая либо умеренная степень. При системных васкулитах с некротизирующей деструкцией стенок сосудов встречается тяжелый тромбоцитоз, так как при васкулитах, помимо прочих воспалительных медиаторов, в большом количестве синтезируется фактор некроза опухолей, также оказывающий стимулирующий эффект на тромбоцитообразование. Особенно часто высокие цифры тромбоцитов наблюдаются у детей.

Анемии

Нередко причиной тромбоцитоза, особенно у детей, выступает железодефицитная анемия. Точные механизмы этого явления до сих пор не выяснены, однако точно установлена обратная взаимосвязь между сниженными показателями метаболизма железа (ферритина, железосвязывающей способности сыворотки) и завышенным уровнем кровяных пластинок. Предполагается, что железо обладает подавляющим эффектом на созревание мегакариоцитов (клеток-предшественников).

Кроме того, часть плюрипотентных стволовых клеток костного мозга в условиях дефицита железа не способна превращаться в эритроциты. В результате происходит своеобразное «шунтирование» и больший процент стволовых клеток начинает созревать по мегакариоцитарному пути. Тромбоцитоз при железодефицитной анемии мягкий, иногда умеренный. Тромбоциты быстро приходят в норму после коррекции дефицита железа, увеличения гемоглобина.

Однако при усугублении анемии уровень тромбоцитов падает до состояния тромбоцитопении. Причиной железодефицита могут быть недостаток железа в пище, повышенный расход железа (период роста у детей, беременность, лактация) либо хронические кровопотери (длительные менструации, кровотечения из желудочно-кишечного тракта при язвенной болезни желудка).

Злокачественные болезни крови

Причиной примерно 15% всех тромбоцитозов являются гемобластозы – хронический миелоидный лейкоз, Ph-негативные миелопролиферативные патологии (эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, а также первичный миелофиброз). Увеличение числа кровяных пластинок при этих болезнях обусловлено клональной (опухолевой) трансформацией мегакариоцитарного ростка костного мозга вследствие различных мутаций, что приводит к гиперпродукции тромбоцитов.

Данные болезни чаще встречаются у взрослых и людей пожилого возраста, у детей – лишь в исключительных случаях. Вначале тромбоцитоз умеренный, по мере прогрессирования он нарастает, достигая тяжелой или экстремальной степени, из-за чего часто возникают нарушения микроциркуляции, артериальные, венозные тромбозы различной локализации. Концентрация кровяных пластинок нормализуется очень медленно, только после курсов специфического миелосупрессивного лечения.

Спленэктомия

Селезенка, являясь органом, депонирующим кровь, удерживает большое количество форменных элементов, включая тромбоциты. Также селезенка принимает непосредственное участие в тромбоцитопоэзе, секретируя гормоны тромбоцитопенин, спленин, подавляющие костномозговое созревание мегакариоцитов. Поэтому тромбоцитоз после спленэктомии обусловлен двумя механизмами: выходом в циркулирующую кровь тромбоцитов, в норме находящихся в селезеночном депо, и феноменом «растормаживания костного мозга», т.е. усилением продукции тромбоцитов.

Увеличение количества кровяных пластинок возникает не сразу, а примерно через неделю после спленэктомии, достигает максимума к 13-14 дню (до 700-800 тыс.), нередко становясь причиной венозного тромбоза воротной вены, а затем медленно возвращается к норме за несколько недель или месяцев.

Травмы и операции

Массивное повреждение тканей (рана при полостной операции, перелом, обширные ожоги) вызывает активацию свертывающей системы крови, а именно сосудисто-тромбоцитарного звена, являющегося первым этапом гемостаза. Он подразумевает спазм сосудов, а также адгезию и агрегацию тромбоцитов в месте повреждения сосудистой стенки. Расход тромбоцитов стимулирует их активный выход из депо и компенсаторное усиление их костномозговой продукции. Объем повреждения коррелирует со степенью тромбоцитоза. Данный вид тромбоцитоза обычно не требует лечения.

Онкологические заболевания

Причиной тромбоцитоза при солидных (негемопоэтических) опухолях является способность раковых клеток продуцировать интерлейкин-6, стимулирующий тромбоцитопоэз. Такая особенность обнаружена при мелкоклеточном раке легких, аденокарциноме ободочной кишки, злокачественной мезотелиоме. Кроме того, распад опухоли часто вызывает кровотечения, приводя к железодефицитной анемии. Степень тромбоцитоза обычно умеренная, у детей может быть тяжелой, регрессирует после долгого лечения химиотерапевтическими средствами.

Редкие причины

• Функциональная аспления
  : серповидно-клеточная анемия, хронический алкоголизм, целиакия глютеновая.
• Использование лекарственных препаратов
  : винкристина, адреналина.
• Феномен рикошета
  : развитие тромбоцитоза через 1-2 недели после лечения тромбоцитопении или отмены медикаментов, вызывающих тромбоцитопению (метотрексата, витамина В12, преднизолона).

Тромбоцитоз у детей

У детей тромбоцитоз наблюдается часто и встречается у 13% новорожденных, в первый месяц — у 36%, а тромбоцитоз у детей до года (6 до 11 месяцев) встречается у 13% детей. Это является физиологической особенностью анализа крови у детей до года. Максимальное повышение, которое может отмечаться — 1200 х 10 в 9/л. В таком случае, при абсолютном здоровье ребенка, нужно несколько раз перепроверить анализ крови. При нормальном самочувствии повышенные тромбоциты у грудничков являются вариантом нормы, поэтому такое состояние лечения не требует.

Если уровень кровяных телец длительное время остается высоким, нужно исключать некоторые заболевания. Если рассматривать причины, то хронические миелопролиферативние заболевания у детей и случаи семейного тромбоцитоза, связанного с мутациями гена тромбопоэтина или гена рецептора, встречаются очень редко. Реактивный же тромбоцитоз возникает достаточно часто и является чрезмерной физиологической реакцией на какую-либо первичную проблему. Это состояние носит преходящий характер и анализы нормализуются при устранении причины.

Частая причина у детей этого состояния — бактериальные и вирусные инфекции, которые в 85% случаев вызывают такие изменения в крови. На первом месте повышенного уровня являются бронхиты, плевриты и пневмонии, инфекции мочевыводящей системы (пиелонефрит), бактериальные менингиты, воспаления ЖКТ и костной системы. При вторичном тромбоцитозе обычно умеренно повышены тромбоциты, за исключением тяжелых инфекций в возрасте 9 месяцев-2 года или болезни Кавасаки. При этом уровень может превышать 1000 × 10 в 9/л и чаще всего у недоношенных малышей.

Частой гематологической причиной является дефицит железа, поэтому при наличии тромбоцитоза у ребенка нужно обязательно определить ферритин сыворотки. Гиперпродукция тромбоцитов наблюдается при гемолитических анемиях, острых кровотечениях, после спенектомии.

Воспалительные заболевания. При воспалительных процессах увеличивается количество интерлейкина 6, который вызывает увеличение синтеза тромбопоэтина. К таким заболеваниям у детей относится ювенильный артрит, хронический гепатит, анкилозирующий спондилит, начинающийся в подростковом возрасте, воспалительные энтеропатии, саркоидоз, болезнь Кавасаки. Чаще всего в педиатрической практике встречается тромбоцитоз при болезни Кавасаки, который развивается на второй неделе заболевания.

Медикаментозный тромбоцитоз. Связан с применением кортикостероидов и адреналина, который приводит к увеличению этих форменных элементов за счет высвобождения из селезенки. Также применение антибиотиков (карбапенемы, цефалоспорины) является причиной этого состояния. Однако это отмечается после курса антибактериального лечения и является ответом костного мозга на увеличение синтеза тромбопоэтина. В неонатальном периоде имеет место увеличение тромбоцитов при применения матерями наркотиков или при лечении женщины во время беременности психотропными препаратами.

Таким образом, у детей состояние тромбоцитоза является вторичным и наиболее частые причины:

• инфекционные;
• воспалительные;
• гематологические.

Реактивные тромбоцитозы у детей не нуждаются в лечении и только иногда приводят к тромбозам. Они не являются показанием к назначению антиагрегантов даже при показателях 1000 × 10 в 9/л, если отсутствуют факторы риска тромбозов. Необходимо установить причину и лечить основное заболевание.

Диагностика

Тромбоцитоз выявляется в клиническом анализе крови. Хотя очень высокие показатели тромбоцитов чаще наблюдаются при гематологических заболеваниях, лишь по одному только уровню кровяных пластинок невозможно определить причину тромбоцитоза. Поэтому при его обнаружении следует посетить терапевта. Врач внимательно расспрашивает о жалобах пациента, давности возникновения симптомов, проводит общий осмотр больного. Затем на основании полученных данных назначается дополнительное обследование, включающее:

• Анализы крови
  . В общем анализе крови определяется содержание других форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов), проводится подсчет лейкоцитарной формулы. Измеряется концентрация воспалительных маркеров (СОЭ, СРБ). Оцениваются показатели сывороточного железа, ОЖСС, ферритина. Проверяется наличие аутоантител (РФ, АЦЦП, антител к цитоплазме нейтрофилов). При эндокардите, сепсисе выполняется анализ на прокальцитонин, пресепсин.
• Идентификация патогена
  . Для выявления возбудителя проводится микроскопия, бактериальный посев мочи, мокроты. При подозрении на туберкулез назначается внутрикожная проба с туберкулином. С помощью иммуноферментного анализа обнаруживаются антитела к вирусам, паразитам, грибкам, а методом полимеразной цепной реакции — их ДНК, РНК. Для диагностики менингита информативен анализ ликвора.
• Генетические исследования
  . У больных миелопролиферативными патологиями методом флуоресцентной гибридизации (FISH) и ПЦР определяются мутации янус-киназы (JAK2V617F), рецепторов тромбопоэтина (MPL), эритропоэтина. Иногда выявляются хромосомные аномалии – трисомии, делеции. При хроническом миелолейкозе цитогенетическим анализом обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph).
• Рентген
  . На рентгенографии легких при пневмонии отмечаются очаги затемнения, инфильтраты, при туберкулезе – увеличение медиастинальных лимфоузлов, расширение корней легких, округлые тени (каверны) верхних долей легких. У пациентов с артритами на рентгенограмме суставов видны сужение суставной щели, участки эрозий, краевого остеопороза.
• УЗИ
  . На УЗИ органов брюшной полости при пиелонефрите определяется уплотнение, расширение чашечно-лоханочной системы, при заболеваниях крови – спленомегалия. При бактериальном эндокардите на эхокардиографии сердца находят вегетации клапанов, иногда выпот в перикардиальную полость.
• Эндоскопия
  . У больных с воспалительными патологиями кишечника выполняется фиброколоноскопия, при которой обнаруживаются гиперемия слизистой, отсутствие сосудистого рисунка, эрозии, язвенные дефекты. Для болезни Крона характерен симптом «булыжной мостовой» — чередование глубоких язв с неизмененной слизистой оболочкой.
• Гистологические исследования
  . В пунктате костного мозга при злокачественных гематологических патологиях отмечается гиперплазия мегакариоцитарного ростка кроветворения (при истинной полицитемии – всех трех ростков), большое количество бластных клеток (при миелолейкозе), разрастание ретикулиновых и коллагеновых волокон (фиброз). При васкулитах в биоптате сосуда выявляется выраженная периваскулярная инфильтрация лимфоцитами, плазмоцитами.

Подсчет тромбоцитов по Фонио

Симптомы тромбоцитоза

Как правило, симптомы развиваются постепенно. На начальных стадиях развития болезни они могут совсем отсутствовать. Главные проявления тромбоцитоза спровоцированы двумя факторами: усилением кровоточивости или возникновением тромбов в кровеносных сосудах. Если тромбоцитемия вторична, то вероятность появления таких нарушений гораздо ниже: количество тромбоцитов при этой форме болезни ниже, чем при первичной.

В число основных симптомов тромбоцитоза входят:

• боли в стопах и кистях, их онемение;
• головные боли;
• раздражительность и слабость;
• кровоточивость десен;
• нарушение зрения;
• кровь в стуле;
• носовые кровотечения.

Коррекция

Консервативная терапия

В большинстве случаев, чтобы скорректировать тромбоцитоз, достаточно искоренения причины, т.е. лечения основного заболевания. Кратковременный тромбоцитоз, развившийся на фоне стресса или введения лекарственных препаратов, не требует вмешательства. При стойком длительном тромбоцитозе необходима консультация гематолога для выявления причины, назначения соответствующего лечения. Терапия тромбоцитозов имеет несколько направлений, включающих:

• Борьба с инфекцией
  . Для элиминации инфекционного агента используются антибактериальные (амоксициллин), противогрибковые (флуконазол), противопаразитарные средства (мебендазол). Лечение вирусных гепатитов требует длительного применения пелигированного интерферона в комбинации с противовирусными лекарствами.
• Лечение железодефицитной анемии
  . Коррекция железодефицита проводится таблетированными препаратами (железа сульфата). Для детей существуют формы сиропа, капель для приема внутрь. Лучшему усвоению способствует добавление аскорбиновой кислоты.
• Терапия аутоиммунных болезней
  . Лечение аутоиммунных заболеваний осуществляется применением медикаментов, подавляющих воспаление – глюкокортикостероидов (преднизолон), иммуносупрессантов (циклофосфамид).
• Таргетная терапия
  . При миелопролиферативных заболеваниях назначается специфическое таргетное (прицельное) лечение, позволяющее замедлить прогрессирующий рост злокачественной опухоли. К таким препаратам относят ингибиторы янус-киназы (руксолитиниб), тирозин-киназы (иматиниб, дазатиниб).
• Симптоматическое лечение
  . Для купирования высокого тромбоцитоза используются медикаменты, подавляющие активность мегакариоцитарного ростка, а, следовательно, и выработку тромбоцитов – анагрелид, интерферон-альфа, гидроксимочевина. При полицитемии для удаления избытка форменных элементов как метод лечения успешно применяются регулярные кровопускания.
• Разжижжение крови
  . При высоком тромбоцитозе с целью предупреждения тромбообразования назначаются антиагреганты (ацетилсалициловая кислота). При противопоказаниях (язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки) применяются блокаторы тромбоцитарных рецепторов (клопидогрель, тикагрелор). У лиц, имеющих высокий риск тромбозов (пожилые, больные сахарным диабетом или фибрилляцией предсердий), используются антикоагулянты (варфарин, дабигатран).

Специализированное лечение

Единственный метод, позволяющий добиться полного исцеления от злокачественного гематологического заболевания – это аллогенная трансплантация костного мозга. Для этого необходимо проведение HLA-типирования для подбора совместимого донора. Однако по причине высокого риска развития жизнеугрожающих осложнений к данному способу прибегают только при неэффективности консервативного лечения.

Прогноз

Исход зависит как от основной патологии, так и от степени тромбоцитоза. Например, острая вирусная инфекция, железодефицитная анемия характеризуются доброкачественным течением. Больные эссенциальной тромбоцитемией при грамотном подборе патогенетического и симптоматического лечения могут прожить больше 80 лет. Люди с хроническим миелолейкозом, напротив, живут около 5-10 лет с момента постановки диагноза.

Так как у детей почти всегда встречается реактивный тромбоцитоз, у них прогноз благоприятный. Для мягкого и умеренного тромбоцитоза нетипично тромбообразование. При экстремальной или тяжелой степени существует очень большая вероятность фатальных тромбозов, приводящих к инфаркту миокарда, легкого, ишемическому инсульту.

Диета

Диета при эссенциальной тромбоцитемии

• Эффективность: лечебный эффект через 3 недели
• Сроки: постоянно
• Стоимость продуктов: 1400-1500 рублей в неделю

Питание является вспомогательным фактором при данном состоянии. С учетом склонности к тромбообразованию, в питание нужно включать продукты, которые способствуют разжижению крови: инжир, свекла, лимон, чернослив, чеснок, малина, клюква, клубника, артишок, апельсин, оливковое масло, изюм, черника, а также специи и пряные травы (перец чили, тимьян, паприка, куркума, орегано, карри, мята, корица).

Питание нужно сбалансировать по основным нутриентам и вводить витамины и микроэлементы. Полезны йод, которым богаты морская капуста и морепродукты, железо, содержащееся в красном мясе и печени, магний в составе круп, хлеба с отрубями, овощей, меда, фруктов, а также кальций.

Разнообразное питание, содержащее морскую рыбу, кальмары, креветки, морскую капусту, растительные масла, куриную и говяжью печень, овсяные хлопья, кисломолочные продукты, яйца, орехи (кешью и миндаль), свежие овощи и фрукты, будет поддерживать на нормальном уровне обменные процессы.

Важно соблюдение питьевого режима — употребление жидкости в пределах 2-2,5 литров в день. Такое и улучшает ее текучесть. Если по основному заболеванию нет показаний к приему мочегонных препаратов, от них нужно отказаться так как эта группа препаратов способствует сгущению крови. Это же относится и к мочегонным травам и слабительным средствам, которые принимаются бесконтрольно.

Кроме этого, есть продукты, которые способствуют сгущению крови, от которых следует отказаться. Это сахар белый хлеб, бананы, манго, картофель, гречневая и манная крупы, жирное мясо, любые копчености, отвары шиповника, алкоголь, бобовые, грецкие орехи, щавель, листовой салат, черноплодная рябина.