Сартаны и современные воззрения на нефропротекцию.

Практически любой врач в повседневной деятельности сталкивается с артериальной гипертонией. Подобный факт не может не настораживать, так как эта патология сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, внутримозговое кровоизлияние), что приводит к значимым социально-экономическим и демографическим потерям. Цель современной кардиологии – выбор оптимального средства для коррекции давления. Сартаны при артериальной гипертензии эффективно справляются с поставленной задачей.

Фармакодинамика группы препаратов

Увеличение АД происходит благодаря выделению ангиотензина 2 (АТ 2). Когда он действует на рецепторы, сосудистая стенка артерий сокращается, вызывая сужение просвета. Это приводит к повышению АД. Прием блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) препятствует этому действию.

Влияние препарата происходит за счет блокировки рецепторов, из-за чего АТ 2 не действует.

Существуют другие лечебные эффекты, направленные на улучшение самочувствия пациента. Они учитываются при назначении вида лекарства. Данные представлены в таблице.

Благоприятные фармакодинамические эффекты наблюдаются у людей, продолжительно применяющих сартаны. Однократное употребление средства только стабилизирует давление. Но это временный эффект.

Какова роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии АГ?

В патогенезе артериальной гипертонии одной из основных нейрогормональных систем, негативно влияющих на течение заболевания и определяющих поражение органов-мишеней, является ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Так, ангиотензин II обусловливает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и его высвобождение, реабсорбцию натрия в почках, рост сердечной мышцы, пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, повышение периферической норадренергической активности и ряд других эффектов.

Поворотным моментом в понимании значимости активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии патологии различных органов явилось обнаружение локальных тканевых РААС, найденных в клетках почек, сердца, мозга, в эндотелии сосудов и других тканях. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при АГ происходит гиперактивация тканевых РААС. При этом секреция основного субстрата этой системы — ангиотензина II (АТ II) — тканью почек, сердца, эндотелием сосудов повышается во много раз. В частности, установлено, что локально-почечная концентрация АТ II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия АТ II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Активируя целый комплекс цитокинов, АТ II способствует развитию фиброза и склероза ткани, в которой он локально синтезирован, будь то ткань почек, сердца, сосуды сетчатки или эндотелий сосудов.

Поэтому сегодня абсолютно невозможно представить терапевтическую практику без применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. Именно эти фармакологические препараты в последние десятилетия способствовали значительному прорыву в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе такого распространенного заболевания человечества, как артериальная гипертензия. Следует помнить, что благодаря блокаторам РААС сегодня представляется реальная возможность улучшения прогноза и увеличения продолжительности жизни пациентов за счет влияния на разные этапы сердечно-сосудистого континуума. Блокаторы РААС в современных рекомендациях по лечению большинства сердечно-сосудистых заболеваний рассматриваются как базовые и обязательные фармакологические средства.

Достаточно принципиальным вопросом для большинства практических врачей остается вопрос взаимосвязи между иАПФ и БРА (особенно при выборе лечения больных с АГ), поскольку до последнего времени считалось, что эти классы препаратов обладают одинаковыми фармакологическими свойствами. Группа БРА позиционировалась как альтернатива иАПФ и рекомендовалась для использования только в случае возникновения сухого кашля при применении иАПФ. Последнее имело свои определенные исторически обусловленные причины и, безусловно, способствовало сдержанности врачей в отношении широкого применения БРА.

Каждая группа препаратов имеет свои плюсы и минусы. Уникальность иАПФ состоит в том, что они дают двойной терапевтический эффект: ослабляют агрессию АТ II (прессорное звено) и усиливают защитное действие брадикинина (депрессорное звено). Но, как всякая медаль, которая имеет и обратную сторону, именно брадикининовый механизм действия иАПФ, играющий важную роль в ремоделировании сердца и сосудов, лежит в основе возникновения кашля (5–7 % пациентов, длительно получающих иАПФ), что иногда заставляет прекращать лечение. Кроме того, опыт применения иАПФ показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый «эффект ускользания», то есть ослабление антигипертензивной активности препаратов.

Обнаружение этого факта привело исследователей-фармакологов к поиску возможностей блокировать действие АТ II не посредством инактивации АПФ, а путем блокады рецепторов, с которыми связывается этот пептид.

Названия препаратов

Каждая группа лекарств и ее представитель отличаются по химическому строению. Они имеют показания к применению, противопоказания, побочные эффекты. Поэтому перед назначением лекарства предварительно собирают анамнез, проводят инструментальные и лабораторные обследования. Выделяют следующие группы и относящиеся к ним лекарственные средства.

1. Бифениловые производные тетразола. Валсартан, Ирбесартан, Лозартан, Кандесартан.
2. Небифениловые производные тетразола. Эпросартан или Теветен.
3. Бифениловые нететразольные соединения. Телмисартан, олмесартан.

Разные химические соединения препаратов бывают сходны по механизму действия. То есть группы обладают схожим действием на гормон надпочечников. По влиянию на АТ 2, выделяют следующие лекарства:

• конкурентные — блокируют рецепторы, вытесняя гормональное вещество из комплекса (Эпросартан, Лозартан);
• неконкурентные — не вытесняют гормональное вещество, поэтому влияние на организм сохраняется продолжительно (Телмисартан, Валсартан, Кандесартан).

По влиянию на рецепторы, сосудистую ткань лекарство отличается от ингибиторов АПФ. Однако показания к применению идентичны. Поэтому сартаны часто назначают пациентам, у которых появилась резистентности к прилам (Эналаприл).

Деление по поколениям

Выделяют 2 поколения, каждое из которых включает список лекарственных препаратов. Их деление основано на качестве блокировки рецепторов. Данные описаны в таблице.

Группы 1, 2 поколений схожи по регулировке АД. Их разница незначительна, не выявляется с помощью инструментальных обследований. Если у пациента нет сахарного диабета или атеросклероза, предпочтительнее лекарство 1 поколения.

Часто в аптеке невозможно встретить основное наименование препарата. Однако существуют торговые названия, соответствующие по химическому составу, механизму действия. Выделяют следующую классификацию лекарственных средств:

• Валсартан: Вальсакор, Тарег;
• Лозартан: Блоктран, Зисакар, Лозап, Лариста, Реникард;
• Ирбесартан: Апровель, Фирмаста;
• Кандесартан: Ангиаканд, Гипосарт, Кандекор, Ордисс;
• Олмесартан: Кардосал.

Если у пациента появились побочные эффекты на один из назначенных препаратов, самостоятельно заменить его другим веществом запрещено. Возникают осложнения. Это ухудшает самочувствие, приводит к чрезмерному снижению АД.

Области применения

Основное показание к применению — стабильная артериальная гипертензия. Средство регулирует и другие отклонения внутренних органов. Поэтому оно дополнительно рекомендуется пациентам, страдающим следующими состояниями и заболеваниями:

• сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, замещение миокарда соединительной тканью после пережитого инфаркта, фибрилляция предсердий;
• протеинурия, почечная недостаточность, нефрит;
• сахарный диабет, гипергликемия;
• метаболический синдром;
• атеросклероз.

Достоинство БРА в возможности комбинированного применения с другими гипотензивными средствами. Эффективность показало сочетание с Амлодипином. Если использовать только 1 вид лекарственного вещества, успешность терапии снижается. При сочетании 2 и более средств самочувствие пациента стабильно, происходят улучшения в сердце, почках, сосудах, головном мозге.

Результат терапии возникает не сразу, образуется при продолжительном курсе употребления назначаемого средства.

Если наблюдается сахарный диабет, атеросклероз и другие заболевания, но давление в норме, сартаны назначать запрещено. Произойдет системная гипотензия, внезапный обморок.

Единственное средство из группы сартанов, разрешенное при пережитом инфаркте миокарда — Валсартан. Его назначают через 3 дня после инфаркта, но при отсутствии риска внезапного падения АД.

Фармакологические эффекты

За кровоток и показатели артериального давления отвечает ренин-ангиотензиновая система. Функции этой системы заключаются в регулировке тонуса сосудов, взаимодействии печени, почек, надпочечников, объемах выделяемой жидкости. Фермент ангиотензин 2 сужает сосуды, из-за чего повышается артериальное давление.

Группа сартанов защищает клетки от действия ангиотензина 2. Препараты блокируют выработку фермента, тем самым защищая стенки сосудов. Сосуды остаются в расширенном состоянии, а давление не поднимается.

Сартаны обладают не только гипотензивными свойствами, но и эффективно применяются для лечения почечных нарушений, отклонений в работе сердца.

Сартаны — одна из групп препаратов для лечения гипертонии

Терапевтические действия препаратов сартанов отражены в таблице.

Схема-описание механизма действия сартанов

Достоинства и побочные эффекты

Часто кардиологи назначает сартаны из-за мгновенного достижения эффекта, благоприятного влияния на внутренние органы. Препараты имеют следующие положительные стороны:

• малое количество противопоказаний;
• рекомендуемая доза таблеток употребляется 1 раз в сутки, медленно выводится из организма;
• побочные эффекты развиваются у небольшого процента пациентов, они обратимы при коррекции дозы;
• возможность приема пожилым людям;
• отсутствие побочных эффектов в виде кашля, вызывающего ингибиторами АПФ;
• уменьшение смертности, улучшение уровня жизни;

• снижение риска развития инфаркта, инсульта;
• отсутствие развития злокачественных новообразований в легочной ткани.

Побочные эффекты бывают редко. Не образуется негативного действия на весь организм. Возможны небольшие головокружения, вызванные уменьшением артериального давления. Если состояние развивается часто, врачи регулирует дозировку таблеток. Побочные действия устраняются.

Плюсы группы сартанов

Основные преимущества приема антагонистов рецепторов ангиотензина 2:

• практически полное отсутствие противопоказаний;
• препарат пролонгированного действия достаточно принимать 1 раз в день, чтобы понизить давление на сутки;
• вероятность развития побочных реакций минимальная;
• препараты назначают при диабете, в пожилом возрасте, при нарушениях функций почек;
• не вызывают кашель;
• повышают продолжительность жизни пациентов с нарушениями в работе сердца и сосудов на несколько лет;
• снижают вероятность развития нарушения мозгового кровообращения;
• не провоцируют развитие рака легких.

Противопоказания к применению

Лекарство прошло испытания на разных категориях больных. Его качество подтверждено фармакологами. После полученных данных было выявлено, что его запрещено применять следующим группам лиц:

• повышенная чувствительность, непереносимость на 1 из компонентов состава;
• беременность, грудное вскармливание.

Действующее вещество проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, влияя на плод, новорожденного. Возможно замедление развития, дисфункция внутренних органов. Если произошло незапланированное зачатие, прием таблеток прекращают.

Существует группа пациентов, которым можно применять средство, но с осторожностью. Врач регулирует дозировку, поэтому устраняется риск негативного действия. Контроль количества таблеток показан больным, имеющим следующие состояния:

• несовершеннолетний возраст до 18 лет;
• общий объем циркулирующей крови ниже нормы по полу;
• почечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• цирроз, злокачественное перерождение печени;
• желчекаменная болезнь, другие патологии, приводящее к закупорке желчевыводящих путей;
• прием лекарств, направленных на сохранение калия в организме.

Если на начальном этапе лечения противопоказаний не было выявлено, но развились побочные эффекты, средство немедленно отменяют. Привыкание к нему не разовьется, но возникнут осложнения.

Лекарственные взаимодействия

Группу препаратов БРА назначают с другими лекарственными средствами, так как они редко входят в химическое взаимодействие, не нарушая лечебный эффект. Рекомендуется совместный прием с другими лекарствами, направленными на улучшение самочувствия пациента при сердечно-сосудистых патологиях, сахарном диабете.

Однако при подборе дозировки учитывают, что при сочетании гипотензивных веществ давление снизится еще больше. Чтобы устранить риск системной гипотензии, обморока, регулируют дозу обоих применяемых средств.

Существует группа лекарств, которые могут изменить состояние сердечно-сосудистой системы, печени, почек при комбинации с сартанами. Риск этого действия минимален, но требуется периодически сдавать лабораторный анализ крови, мочи. К таким средствам относятся:

• нестероидные противовоспалительные препараты;

• диуретики с отсутствием эффекта выведения калия;
• антикоагулянты;
• лекарства, содержащие калий.

От этих средств могут возникнуть побочные эффекты. Например, если употреблять Гепарин вместе с Валсартаном, кровь станет чрезмерно жидкой. У пациента может возникнуть внезапное кровотечение при незначительных ушибах.

Как дозы препарата, содержащие антагонисты рецепторов ангиотензина зависят от принимаемой дозы

Давно доказано, что от принимаемой пациентом дозы препарата зависит артериальное давление. Какие конкретно эффекты зависят от размера дозы лекарства, пытались выяснить учёные во время проведения исследования, которое именуется как IRMA 2. Специалисты выяснили, что снижение микроальбуминурии во время применения ирбесартана ярко выражено, если человек принимал 300 миллиграмм за сутки. Риск снижения развития протеинурии значительно снижался по сравнению с дозой в 150 миллиграмм за сутки. При этом во время приёма апровеля доза в 300 миллиграмм позволяла значительно снизить прогрессирование заболевания и возникновения макроальбуминурии.

Исследование показало также важный фактор: во время приёма кордарона ирбесартана с дозой в размере 300 миллиграмм совместно с основной терапией сердце больного с персистирующей формой мерцательной аритмии сохраняло синусовый ритм после проведения кардиоверсии. Увеличенную дозу лекарства сравнивали с дозой, размером в 150 миллиграмм, принятой за сутки.

Возможно ли развитие злокачественных новообразований?

Честь лекарственных средств, направленных на снижение АД, вызывает развитие злокачественных опухолей. Обычно рак образуется в легочной ткани. Первый признак патологии — наличие кашля. Это побочный эффект, возникающий у ингибиторов АПФ. Поэтому распознать осложнение или рак на первых этапах сложно.

Были проведены исследования, выявляющие наличие или отсутствие злокачественности клеток при использовании сартанов. Выявлены следующие данные последних исследований:

• отсутствие малейшего процента развития злокачественных клеток;
• снижение риска появления новообразований доброкачественной или злокачественной природы.

Исследования на тему рака до сих пор не закрытый. Часть гипотензивных средств обладают этим действием. Риски появления рака минимальны. Если пациент с артериальной гипертензией не будет принимать препараты, возникнет возможность инфаркта, инсульта. При использовании БРА у людей продлевается жизнь, улучшается ее качество.

Сравнение с ингибиторами АПФ

У БРА или ингибиторов АПФ механизмы влияния действующих веществ на организм схожи. Но иАПФ влияет на превращение ангиотензина 1 в ангиотензин 2. Это предотвращает его влияние на рецепторы эндотелия сосудов. Уже позже было выявлено, что можно ликвидировать не только эту реакцию, но и непосредственное влияние гормонального вещества на клетки. Это усиливает гипотензивный эффект, быстрее улучшает самочувствие человека.

Существуют другие типы рецепторов, из-за которых развивается повышение артериального давления. На них сартаны не влияют. Поэтому эти лекарства не смогут полностью устранить применение иАПФ.

Ингибиторы АПФ остаются препаратами выбора на начальной стадии выявленной гипертензии.

По степени снижения артериального давления оба лекарства имеют схожий эффект.

Блокаторы рецепторов ангиотензина применяются для пациентов, у которых возникает сухой кашель. При его длительном образовании возникает изматывающее состояние, образуется головная боль.

Если кашель у человека отсутствует, лучше применять иАПФ.

БРА считаются лучшими, если у пациента развивается не только артериальная гипертензия, но и другие заболевания. Например, сахарный диабет, атеросклероз, почечная недостаточность. Так как это новые лекарственные средства, их влияние на организм до конца не изучено. Особенно это касается пациентов, которые применяют таблетки многие года.

Современные достижения в области кардиологии на клеточно-молекулярном уровне позволили подвергнуть критическому переосмыслению ранее считавшиеся основополагающими позиции в вопросах патофизиологии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности артериальной гипертензии (АГ). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не как болезнь хронически повышенного артериального давления (АД), а как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений.

Согласно единому сердечно-сосудистому почечному континууму, предложенному в 1991 г. V. Dzau и E. Braunwald, в котором ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представлена ведущим звеном в адаптационной регуляции параметров центральной гемодинамики, АГ следует рассматривать как один из основных модифицируемых факторов риска в прогрессировании ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 14].

Изменения во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ, произошедшие за последние десятилетия клинической практики, отражены в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2010–2013), в которых постулировано главное направление лечебных мероприятий – необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции, т.к., по мнению многих ведущих специалистов, АГ – «болезнь эндотелия» [4, 7, 9, 17].

Дисфункция эндотелия – снижение способности эндотелиальных клеток секретировать эндотелий-зависимый фактор релаксации – NO, с относительным или абсолютным увеличением секреции сосудосуживающих, агрегационных и пролиферативных факторов. Одним из важных компонентов в формировании эндотелиальной дисфункции является повышенная активация РААС. Взаимосвязь изменений функции и структуры нескольких органов и систем организма в рамках сердечно-сосудистого континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов в развитии и прогрессировании органных повреждений. В основном все многообразие механизмов адаптации и дезадаптации может быть сведено к генетическим, нейрогуморальным и гемодинамическим факторами. Среди них одно из центральных звеньев принадлежит активации РААС, которая прослеживается практически на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [1, 2, 3, 6, 9, 17].

Артериальная гипертензия занимает ведущее место в структуре ССЗ и их осложнений во всех странах с развитой экономикой, что определяет ее как социально-медицинскую интернациональную проблему. Стабильно высокий уровень АД > 140/90 мм рт. ст. в 3–4 раза увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений: мозговой инсульт, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность с летальным исходом.

По данным эпидемиологического исследования, проведенного в РФ среди взрослого населения, у 42,5 млн человек регистрируются повышенные цифры АД: у 41,1 % женщин и 39,2 % мужчин (рис. 1).

Метаболический синдром, по определению экспертов ВОЗ: «…неинфекционная пандемия начала XXI в.». Метаболический синдром представляет собой комплекс метаболических нарушений и ССЗ (АГ, ИБС, ХСН), последовательность развития которых патогенетически взаимосвязана с инсулинорезистентностью и манифестирует нарушениями углеводного обмена, атерогенной дислипидемией, повышением триглициридов, липопротеидов низкой плотности, снижением липопротеидов высокой плотности на фоне висцерально-абдоминального типа ожирения [8, 11, 12].

Ломка старых стереотипов о концепции патогенеза хронически высокого уровня АД (взамен концепции о приоритетности гемодинамической разгрузки – снижение АД) определила главное направление лечебных мероприятий – необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции, т.к., по мнению ведущих экспертов ВОЗ, патологически высокий уровень АД (> 140/90 мм рт. ст.), как указывалось выше, представляет собой «болезнь эндотелия» [1, 3, 4, 9, 17].

В настоящее время в Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ внесен ряд существенных дополнений:

Выделена «абдоминальная» (андрогенная) форма ожирения как маркера «метаболического синдрома», одним из компонентов которого является АГ.

Выделены нарушения углеводного обмена в качестве одних из ведущих факторов риска, увеличивающих частоту формирования высокого уровня АД.

К числу маркеров риска поражения эндотелия (основного звена в патогенезе АГ) добавлен С-реактивный белок, высокий уровень которого является значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений.

Наличие микроальбуминурии рассматривается в качестве признака поражения «органов-мишеней» при АГ (в частности, почек), в то время как протеинурия – в качестве признака ассоциированной патологии почек.

Повышение уровня креатинина в пределах 107–133 ммоль/л рассматривается как признак поражения «органов-мишеней», тогда как концентрация креатинина в сыворотке, превышающая 133 ммоль/л, свидетельствует о полиморбидном состоянии [7].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль в регуляции АД, электролитного и водного баланса, в связи с чем фармакологическая блокада этой системы на любом ее уровне может оказывать положительные эффекты при лечении АГ.

В арсенале врачей первичного звена здравоохранения РФ в настоящее время имеются 3 группы лекарственных средств, способных блокировать активность РААС: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРАТII) – сартаны, прямой ингибитор ренина.

На сегодняшний день получена максимальная доказательная база о непосредственной гипотензивной, плейотропной эффективности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента – иАПФ [1, 3, 6, 10, 15–17].

По силе своего воздействия на эндотелий ингибиторы АПФ равны статинам, эффективность которых в профилактике и регрессе атеросклеротических поражений и дисфункции эндотелия доказана в многочисленных исследованиях. Многопрофильность действия иАПФ позволила назвать их «золотым» стандартом в терапии ССЗ [1, 3, 15].

История изучения РААС берет свое начало от 1898 г., когда в Стокгольмском каролинском университете финский физиолог Robert Tigelstedt и его ученик Per Gunnan Bergman выделили из почечной ткани первый компонент РААС – ренин. Спустя более 50 лет, в 1940 г., две группы исследователей независимо друг от друга идентифицировали вещество, которое образовывалось под действием активированного ренина. Группа исследователей аргентинского Университета в Буэнос-Айросе под руководством профессора E. Braun-Menendez выделила биологически активную гипертензивную субстанцию, которую назвали «гипертензин». В том же году группа ученых под руководством выдающегося специалиста в области физиологии почек и патофизиологии артериальной гипертонии I.

Page идентифицировала субстрат, получивший название «ангиотонин», который под действием ренина оказывал мощный гипертензивный эффект. В 1958 г. термины «гипертензин» и «ангиотонин» при обоюдном согласии были объединены под единым названием «ангиотензин» [2, 8, 10].

В 1960 г. бразильским исследователем S. Ferreira идентифицирован ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), первоначально названный «брадикинин-потенциирующий фактор». В последующем несколько научно-биологических лабораторий показали, что фермент, стабилизирующий брадикинин, идентичен АПФ.

Первой попыткой фармакологического контроля за активностью РААС были экспериментальные исследования о конкурентной способности рецепторов к ангиотензину II (АТII) аминокислотного соединения 1-Асп-S-Ала-АТII (Саларазин), проведенные в 1971 г. D. Pals с сотрудниками. Клиническое применение Саларазина было отсрочено более чем на 20 лет в связи с кратковременностью гипотензивного эффекта и необходимостью внутривенного введения. А уже в 1971 г. в лаборатории был синтезирован первый игибитор АПФ – тепротид, выделенный непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca. Несмотря на устойчивый гипотензивный эффект, его токсическое действие стало препятствием для применения в клинической практике. В 1975 г. в той же лаборатории был создан первый пероральный иАПФ SQ14.225 – Каптоприл, вскоре были синтезированы два других иАПФ – Эналаприл и Лизиноприл.

Но лишь сегодня, спустя более 50 лет, становится понятной важная роль РААС и иАПФ не только в гомеокинетической регуляции АД, перфузии тканей, баланса жидкости и электролитов, но и в широком спектре профилактики патологических процессов сердечно-сосудистого континуума.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система представляет уникальную регуляторную систему, активным эффектором которой является АТII, вырабатываемый в межклеточном пространстве путем последовательного протеолитического расщепления его предшественников. Предшественник АТII – ангиотензиноген (АТГ) – биологически инертный глобулин, содержащий 14 аминокислотных компонентов, синтезируемый в основном в печени, который под действием ренина путем отщепления 4 концевых аминокислотных компонентов превращается в ангиотензин I (АТI).

В свою очередь АТI биологически активен (вазоконстриктор), под действием АПФ экзопептидаза, локализованная на мембранах различных клеток (эндотелиальных, эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, нейроэпителиоцитов), путем отщепления еще двух аминокислотных компонентов превращается в активный АТII (рис. 2).

Основным эффектором РААС служит АТII, действие которого реализуется через специфические рецепторы ангиотензина II (РАТII). К настоящему моменту выделено 4 подтипа РАТII1–4. Наибольшее значение имеют РАТII1, 2, через стимуляцию которых реализуется большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов АТII.

РАТII1 локализованы в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге и легких. РАТII2 широко представлены в мозге, почках и других тканях, играют контррегуляторную роль в отношении АТII1 (см. таблицу). Функции РАТII3 мало изучены, и их стимуляция, видимо, участвует в спектре липидного обмена адипоцитов, а стимуляция АТII4 модулирует синтез ингибитора активатора плазминогена. Недавно выявлены также специфические рецепторы проренина, их роль уточняется. В эксперименте показано их влияние на развитие диабетической нефропатии. По мере совершенствования идентификации рецепторов АТII и их долевого участия в функционировании РААС с позиций клинической фармакологии созданы новые блокаторы рецепторов АТII (БРАТII) – сартаны, к числу которых в настоящее время относятся непептидные соединения с высокоселективным блокирующим эффектом АТ1-рецепторов: валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан.

В настоящее время по своим фармакодинамическим характеристикам БРАТII подразделяются на два поколения: первое оказывает влияние только на РААС через блокаду АТ1-рецепторов, второе поколение БРАТII – это бифункциональные лекарственные препараты, не только блокирующие АТ1-рецепторы, но и активирующие PPAR-γ (ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальными пролифераторами-γ), участвующие в регуляции внутриклеточного углеводного и липидного обменов.

Суммарно механизмы действия БРАТII обусловлены воздействием на основные нейрогуморальные звенья регуляции сосудистого тонуса РААС и симпатической нервной системы. Препараты этой группы не только блокируют биологические эффекты АТII, реализуемые через АТ1-рецепторы сосудов и надпочечников, но и взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами адренергических нейронов. Одновременно в основе антигипертензивного действия селективных БРАТII лежит их аффинная способность избирательно блокировать пресинаптические РАТII1, которые контролируют темп синтеза и секрецию норадреналина в синаптическую щель. Снижая синтез и секрецию норадреналина в «синаптическую щель», БРАТII реализуют свой гипотензивный эффект через снижение тонуса симпатической нервной системы (рис. 3).

Не оказывая влияния на активность АПФ, БРАТII не влияет на метаболизм брадикинина, способствует увеличению высвобождения NO и длительности его биологической жизни, что суммарно реализуется в более эффективную вазодилатацию.

В многочисленных многоцентровых исследованиях были выявлены дополнительные механизмы гипотензивного эффекта через воздействие БРАТII на гемореологию и микроцеркуляцию, которое опосредуется через биологические структуры гомеокинеза:

А. БРАТII не блокируют тканевую активность калликреин-кининовой системы, которая является одним из компонентов внутреннего каскада конверсии плазминогена в плазмин. В свою очередь плазмин способствует удалению избытка фибриногена из сосудистого русла.

Б. БРАТII снижают активность тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза. Тромбоциты человека имеют рецепторы к АТII. Антитромбоцитарная активность БРАТII связана, с одной стороны, с блокадой рецепторов тромбоцитов, с другой – с благоприятным их влиянием на эндотелий сосудов (антиагрегантные эффекты) и уменьшением внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах.

В. Селективные БРАТII тормозят рост, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, трансформацию моноцитов в пенистые клетки, вызывают регресс структурных изменений в артериолах.

Г. БРАТII улучшают липидный профиль крови через снижение концентрации атерогенных липидов и увеличение холестерина липопротеидов высокой плотности; снижают толерантность к глюкозе через увеличение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину, что суммарно ведет к снижению вязкости крови [2, 6, 8, 10, 15].

Данные литературы свидетельствуют о нарушении функциональной активности тромбоцитов уже на ранней стадии АГ, что проявляется повышением их агрегационной активности, повышением чувствительности к индукторам агрегации [4, 12, 13].

Причинами повышения агрегационной активности тромбоцитов при АГ могут быть активация симпато-адреналовой системы (за счет гиперкатехоламинемии), РААС с повышением концентрации ренина плазмы, что провоцирует образование внутрисосудистых эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов и высвобождение аденозиндифосфата. Дислипидемия вносит существенный вклад в функциональную гиперактивность тромбоцитов. Увеличение содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности вызывает гиперсекрецию тромбоксана А2 с повышением агрегационной активности тромбоцитов. Это связано с наличием на поверхности тромбоцитов рецепторов апо-В и апо-Е липопротеинов. Активация тромбоцитов также может быть связана с эндотелиальной дисфункцией, возникновением дисбаланса между выработкой активирующих и блокирующих механизмов, а в дальнейшем – с ремоделированием сосудистой стенки.

В свою очередь деформируемость эритроцитов снижается в связи с абсорбцией на поверхности эритроцитарных мембран белков плазмы, прежде всего фибриногена. Нарушения деформируемости эритроцитов имеют место при изменениях липидного спектра крови, прежде всего при нарушении соотношения холестерин/фосфолипиды, и при наличии продуктов перекисного окисления липидов. Изменение эластических свойств эритроцитарных мембран сопровождается снижением их поверхностного заряда с последующим образованием эритроцитарных агрегатов. Суммарно это повышает вязкостное сопротивление кровотоку на уровне артериол и является дополнительным фактором повышения АД [13].

Таким образом, антигипертензивное действие БРАТII основано на их суммарном воздействии непосредственно на сердечно-сосудистую систему и опосредованно – на улучшение реологических параметров крови (вязкость, агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов).

Результаты многочисленных клинических исследований, при которых были выявлены плейотропные эффекты сартанов, позволили сформулировать ряд новых показаний к применению этой группы препаратов в клинической практике – метаболический синдром, диабетическая нефропатия с микроальбуминурией или протеинурией, ХСН, фибрилляция предсердий, заболевания сердечно-сосудистой системы с гипертрофией левого желудочка, непереносимость иАПФ (сухой кашель, невротический отек).

В настоящее время в аптечной системе РФ одним из первых представителей сартанов второго поколения с бифункциональными фармакологическими свойствами, разрешенным к лечению ССЗ, считается телмисартан (Микардис®). Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР 3174) путем замещения бензимидазольного на липофильный имидозольный компонент, что определило более выраженную липофильность, тканевую биодоступность этого препарата из всех БРАТII. Благодаря наличию липофильной группы телмисартан в дозировке 80 мг однократно в сутки быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность до 50 %) с достижением пиковой концентрации в плазме крови через 0,5–1,0 час с периодом полувыведения более 20 часов. Стабильная терапевтическая концентрация телмисартана в плазме крови наступает после 5–7 дней приема препарата с устойчивым гипотензивным эффектом [8].

Клиническая эффективность телмисартана при различных коморбидных состояниях сердечно-сосудистой системы была документирована в многочисленных многоцентровых исследованиях – TRANSCEND, PROTECTION, PRISMA I, PRISMA II, SMOOTH, ATHOS, PROBE, в которых проводились оценки наличия гипотензивного, антидиабетического, нефропротективного, антиагрегантного свойств телмисартана [2, 5, 6, 8, 10, 11, 16]. Результаты данных исследований убедительно показали наличие у телмисартана плейотропных фармакодинамических эффектов с органопртекцией, улучшением качества и прогноза жизни среди пациентов с различными ССЗ.

Современная стратегия коррекции высоких уровней АД подразумевает в первую очередь снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, летальных исходов, улучшение состояния органов мишеней на фоне эффективного контроля АД. Этой цели соответствует дальнейшее развитие бифункциональных лекарственных средств – БРАТII (сартаны), обладающих двумя и более биофармакологическими механизмами действия, оказывающих протективное влияние на органы-мишени, что повысит эффективность при лечении пациентов с ССЗ.

Таким образом, блокаторы рецепторов АТII (БРАТII1) – большая группа лекарственных препаратов с плейотропными фармакологическими свойствами, обладающая многокомпонентной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. За последние годы получены убедительные доказательства, что БРАТII способны улучшить отдаленный прогноз для больных АГ, особенно при сочетании с нарушениями углеводного и липидного метаболизма, наличии признаков диабетической нефропатии, являющихся компонентами метаболического синдрома. Использование сартанов – селективных БРАТII (телмисартан) в клинической практике врача первичного звена перспективен в лечении ССЗ, особенно на ранних этапах сердечно-сосудистого континуума и метаболического синдрома.

Влияние БРА на пациентов с риском инфаркта миокарда

Единственное средство из группы БРА, чья эффективность доказана при инфаркте миокарда — Валсартан. Его назначают с 3 дня после инфаркта, но при отсутствии риска гипотензии. Если он есть, время продлевают до 10 суток.

Исследователи считают, что остальные препараты могут вызвать нарушение кровообращения в миокарде. Это вызовет внезапный инфаркт лекарственного происхождения. Однако эта теория остается недоказанной.

Из-за наличия подобных данных были проведены исследования. Результаты оказались противоречивы. У одних пациентов развивается инфаркт, у других его нет. Поэтому считается, что риск инфаркта присутствует, но он незначительно мал. Чаще он развивается у больных, которые пренебрегают правилами здорового образа жизни:

• курение;
• частое распитие алкогольных напитков, алкоголизм;
• прием химических веществ, наркотиков;
• употребление жирной, жареной, острой, копченой, соленой еды.

Ученые, считающие сартаны препаратами выбора при гипертензии, объясняют, что инфаркт вызван не лекарством, а неправильным образом жизни. Например, при нарушении запрета постельного режима, физической перегрузке. Другие исследователи приводят разумные доводы о том, что частота инфарктов увеличивается при употреблении БРА. Поэтому вопрос считается открытым, недоказанным.

Суть лечения с помощью БРА

Блокаторы рецепторов ангиотензина — лекарственные препараты, значительно улучшающие качество жизни пациента при артериальной гипертензии. Снижается артериальное давление, образуется нормальное состояние системного кровотока. Средство можно употреблять не только в качестве монолечения, но и в комплексе с другими препаратами. Возможность побочных эффектов и негативного лекарственного взаимодействия крайне мала.

Достоинство средства в малой дозировке, применяемой за сутки. Достаточно 1 таблетке в прописанной дозе, чтобы возник эффект. Это связано с продолжительным метаболизмом в печени, выделением почками. Если гипертензия возникла по причине сахарного диабета или атеросклероза, болезнь будет контролироваться, поэтому повторных скачков АД не возникнет.

Возможные побочные реакции

Сартаны относят к самым безопасным препаратам от давления. Вероятность развития побочных эффектов сартанов настолько мала, что не выводится в отдельный перечень. В редких случаях сартаны от давления без побочных эффектов могут вызвать кружение головы из-за понижения артериальных показателей. Врачи советуют принимать таблетки на ночь, чтобы не было никакого дискомфорта.

Побочным эффектом от приема сартанов может быть головокружение