Диабетическая полиневропатия: эффективность Актовегина

Диабетическая полиневропатия: эффективность Актовегина

И.А. СТРОКОВ

1д.м.н., профессор,
А.С. ФОКИНА
2, О.C.
ФЕДОРОВА
3,
В.А. ГОЛОВАЧЕВА
1 1
Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
2
Кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
3
ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы», МоскваСахарный диабет (СД) имеет широкое распространение во всем мире, так, в США СД выявлен у 12% населения в возрасте 60 лет и старше, а в Европе в этой возрастной группе – у 8–10%. Распространенность СД постоянно растет, опережая самые пессимистические прогнозы начала века, к тому же наблюдается «омоложение» СД 2-го типа. При СД в результате нарушения метаболических процессов из-за гипергликемии и патологии кровотока в сосудах микроциркуляторной системы формируются разнообразные поражения большинства органов и систем организма. К «классическим» осложнениям СД относятся нефропатия, ретинопатия и дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН), причем именно ДПН наиболее часто выявляется у больных СД [1].
Поражения периферических нервов у больных СД многообразны, что отражено в классификации диабетических невропатий [2]. Самым распространенным вариантом диабетической невропатии является ДПН (30–50% больных СД), другие диабетические невропатии (диабетические болевые тонковолоконные полиневропатии, диабетическая амиотрофия, диабетическая торако-абдоминальная невропатия, моторная диабетическая невропатия, диабетические мононевропатии) наблюдаются гораздо реже (1–3% больных СД). С. Тесфайе (S. Tesfaye) с соавтор. предлагает для ДПН термин «типичная» диабетическая полиневропатия, а для других вариантов диабетических полиневропатий (тонковолоконных) – термин «атипичная» [3, 4]. Едва ли это является оправданным, т. к. термин «типичный» подразумевает самый распространенный вариант заболевания, а термин «атипичный» предполагает необычное течение, симптоматику, тяжесть того же самого заболевания, т. е. имеющего аналогичные патофизиологические механизмы развития. Вместе с тем тонковолоконные диабетические полиневропатии имеют принципиально другие клинические проявления, иное начало, другие характеристики объективных методов исследования, состояния функции периферических нервов и, видимо, другие механизмы формирования [2, 5, 6]. Таким образом, речь идет о принципиально отличающихся от ДПН формах диабетических полиневропатий. В этой связи в настоящее время практическим врачам не следует использовать тиремин «атипичная диабетическая полиневропатия». Более целесообразно оставить прежние квалификационные названия: острая болевая диабетическая полиневропатия (синдром Элленберга) и острая болевая диабетическая полиневропатия, связанная с нормализацией углеводного обмена.

ДПН наиболее часто встречается в клинической практике врача невролога и эндокринолога, развивается медленно, имеет субклиническую фазу и при СД 2-го типа может быть манифестным его проявлением. Многие больные при наличии даже достаточно выраженного поражения периферических нервов не предъявляют жалоб, и полиневропатия может выявляться только при неврологическом осмотре и электрофизиологическом обследовании. ДПН относится к т. н. зависящим от длины нервов невропатиям, поэтому ее фенотип достаточно типичен: позитивная и негативная невропатическая симптоматика всегда преобладает в ногах, в дистальных отделах (пальцы, стопы, голени), а из-за поражения в первую очередь тонких волокон чувствительные нарушения всегда доминируют над двигательными. На поздних стадиях ДПН генерализованное поражение периферических нервов проявляется одновременным страданием соматических (двигательных и чувствительных) и автономных нервных волокон. Согласно классификации стадий ДПН, предложенной P.J. Dyck [7], выделяют состояния с отсутствием нейропатии – N0, субклиническую фазу ДПН, при которой нет позитивной и выраженной негативной невропатической симптоматики, однако при обследовании (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование) выявляется нарушение функции соматических или автономных нервов – N1, причем стадия N1 устанавливается также в тех случаях, когда имеется какой-либо один симптом, указывающий на неблагополучие периферических нервов (только снижение ахилловых рефлексов или только снижение одной сенсорной модальности). При наличии типичных жалоб больных (боль, жжение, онемение, парестезии) и/или выраженного сенсорного неврологического дефицита определяют стадию симптомной ДПН – N2a, а при выявлении в клинике симптомов вовлечения двигательных волокон (больной не может стоять или ходить на пятках) – стадию N2b. В том случае, если поражение периферических нервов привело к нарушению социальной и трудовой адаптации больных (выраженный болевой синдром, диабетическая стопа, тяжелая ортостатическая гипотония), речь идет о стадии N3. Диагноз ДПН может быть поставлен только больным с установленным на основании международных критериев СД 1-го или 2-го типов. Среднее время развития ДПН – около 9 лет, поэтому раннее развитие полиневропатии должно заставлять исключать у больных другую природу формирования патологии периферических нервов. Приблизительно у 10% больных СД выявляются полиневропатии не диабетической этиологии [8]. Диагностика ДПН основывается на выявлении типичной позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии), а также позитивной невропатической симптоматики (снижение чувствительности различных модальностей (в первую очередь болевой, температурной и вибрационной), снижения или отсутствия сухожильных рефлексов на ногах, в первую очередь ахилловых). Дополнительными могут быть симптомы поражения периферических симпатических волокон на стопах: сухость кожи, мозоли, изменение температуры (повышение) и цвета кожи (покраснение). Для объективного подтверждения поражения соматических нервных волокон применяется ЭМГ, которая выявляет снижение скорости проведения возбуждения (СРВ) по двигательным (малоберцовый и большеберцовый нервы) и чувствительным (икроножный) нервам ног, снижение амплитуды моторного и сенсорного ответов, увеличение резидуальной латенции. Для выявления поражения автономных волокон используется изучение вариабельности сердечного ритма по R-R интервалам в покое, при глубоком дыхании, при ортостатической пробе, также применяется исследование спектра мощности высоких и низких частот ЭКГ при суточном мониторировании. С целью выявления поражения автономных нервов конечностей применяется исследование кожных вызванных симпатических ответов. При ДПН могут отсутствовать ответы или наблюдается значительное удлинение латенции [6]. Наиболее точно о наличии ДПН у пациентов с СД позволяет судить разработанный в клинике Мейо т. н. композиционный счет – NIS LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb – счет невропатических симптомов в ногах) + 7 электрофизиологических тестов [11]. В последние годы самым ранним методом выявления патологии периферических нервов у больных СД считается конфокальная микроскопия тонких нервов роговицы и биопсия кожи стопы с исследованием состояния тонких эпидермальных волокон. К факторам риска развития ДПН относятся плохой контроль гликемии, 1-й тип и длительность СД, избыточный вес, кроме того, возможно, играют роль артериальная гипертензия, возраст, курение, дислипидемия, низкие уровни инсулина и С-пептида. Интенсивная терапия больных СД 1-го типа инсулином может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [14]. В обзоре проспективных исследований влияния уровня гликемии на ДПН подчеркнуто, что длительное поддержание нормогликемии у больных СД 1-го типа способно улучшить функцию соматических и автономных нервов. При 2-м типе СД убедительных данных о возможности уменьшить риск развития ДПН на фоне интенсивной терапии инсулином к наcтоящему времени не получено. В то же время не вызывает сомнения, что хороший контроль СД является приоритетным в профилактике развития ДПН и обеспечении максимальной эффективности ее патогенетической терапии.

В 2001 г. М. Браунли в статье, опубликованной в журнале Nature, обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза ДПН. В 2005 г. М. Браунли обобщил результаты экспериментальных и клинических исследований патогенеза поздних осложнений СД в Бентингской лекции [9, 10]. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в нервных волокнах, эндотелии и сосудистой стенке при ДПН ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности, глюкозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого количества AGEs (Advanced Glycated end products), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и функции структур нервных клеток, например, аксоплазматического тока. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК супероксидом. Оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (снижение содержания антиоксидантных ферментов), ответственен за нарушение обмена глюкозы в цитоплазме клеток. Эту теорию поддерживают факты, подтверждающие зависимость сроков развития ДПН у больных СД от полиморфизма определенных генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазой и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [12].

Поражение эндоневральных сосудов при СД возникает в результате метаболических нарушений, но в дальнейшем начинает играть самостоятельную роль в формировании патологии периферических нервов. Показано, что имеется корреляция между числом нервных волокон в периферическом нерве и толщиной стенки эндоневральных сосудов при СД и, таким образом, сосудистый компонент является основополагающим для развития ДПН [13]. По меткому выражению А.С. Ефимова, «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология» [27], что необходимо учитывать при назначении патогенетической терапии больным с ДПН.

Лечение ДПН базируется на использовании препаратов, действующих на патогенетические механизмы ее формирования, симптоматическом лечении, например, применении противоболевых препаратов (антиконвульсанты, антидепрессанты, местные анестетики, опиоиды), профилактике поздних осложнений и исключении, по возможности, факторов риска их развития. Патогенетическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД, подчеркивающими взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов, что неоднократно рассматривалось в литературе. В этой связи обсуждаются возможности применения: 1) блокаторов альдозоредуктазы с целью уменьшения утилизации глюкозы по полиоловому пути; 2) препаратов γ-линоленовой кислоты для нормализации обмена эссенциальных жирных кислот и синтеза простагландинов; 3) сосудорасширяющих препаратов и аналогов простагландинов, способствующих уменьшению гипоксии и увеличению эндоневрального кровотока; 4) ингибиторов протеинкиназы С для улучшения эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки; 5) факторов роста нервов; 6) ингибиторов образования и накопления конечных продуктов избыточного гликирования AGEs, 7) антиоксидантов, тиамина. В настоящее время основными препаратами, доказавшими свою эффективность при ДПН, являются антиоксиданты, Актовегин и тиамин.

Основной антиоксидантный препарат, используемый для лечения ДПН – α-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК), являющаяся мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом. Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины, и подтверждена метаанализом четырех исследований эффективности АЛК при ДПН [15].

Еще одной возможностью влиять на патогенетические механизмы формирования ДПН является воздействие на активность фермента транскетолазы. Этот фермент способен уменьшать патологическое накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы. Активность фермента прямо зависит от концентрации тиамина. В 2003 г. гипотеза о возможности тиамина уменьшать выраженность метаболических нарушений, вызванных гипергликемией, получила доказательство в экспериментальном исследовании, показавшем способность тиамина активировать транскетолазу и предотвращать сосудистое поражение сетчатки при СД [16, 17].

В последние годы получены данные об эффективности лечения ДПН Актовегином. Препарат Актовегин фирмы Takeda (Япония) содержит высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. В состав препарата входят органические низкомолекулярные соединения, что исключает развитие прионных болезней, например болезни Крейцфельда-Якоба, при введении Актовегина в вену человека. Технология получения Актовегина исключает наличие белковых компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Актовегин представляет собой смесь природных веществ неорганической (электролиты – натрий, калий, кальций, магний, хлориды, соединения азота) и органической (ацетат, лактат, аминокислоты, нуклеозиды, гликосфинголипиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, антиоксидантные ферменты) природы. Точных данных о фармакокинетике Актовегина нет, т. к. он является многокомпонентным препаратом, и в его состав входят вещества, исходно содержащиеся в организме человека. Методика производства Актовегина и обсуждение исследований по изучению механизмов его действия детально обсуждаются в обзорах, посвященных почти полувековой истории этого препарата [18, 23]. Из экспериментальных работ известно, что активизация Актовегином захвата глюкозы клетками начинается через 5 минут после внутривенного введения препарата и пик его действия выявляется через 120 минут. В настоящее время считается, что инсулиноподобный эффект Актовегина и стимуляция метаболизма глюкозы связаны с инозитолфосфоолигосахаридами, которые содержатся в препарате. За счет того, что Актовегин модулирует активность внутриклеточного переноса глюкозы, происходит активизация липолиза [19]. Антигипоксантное действие Актовегина связано с его способностью увеличивать поглощение тканями кислорода, что повышает устойчивость клеток к гипоксемии [20, 21]. В результате поступления кислорода в ткани возрастает образование макроэргических фосфатов (АТФ, АДФ), активируются ферменты окислительного фосфорилирования, ускоряется синтез углеводов и белков и распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата), уменьшается энергетический клеточный дисбаланс. Увеличение поглощения кислорода сосудистой стенкой при введении Актовегина приводит к нормализации эндотелий-зависимых реакций и снижению периферического сосудистого сопротивления. В результате в клеточных структурах повышается образование высокоэнергетических фосфатов. Улучшение кровотока в системе микроциркуляции под действием Актовегина, связанное с нормализацией эндотелий-зависимых реакций (вазодилятации) и снижением периферического сосудистого сопротивления, отражает увеличение кислородного метаболизма сосудистой стенки. Антиоксидантный эффект Актовегина обеспечивается наличием в составе препарата супероксиддисмутазы, что подтверждено методом атомно-эмиссионной спектрометрии, а также ионов магния, повышающих активность глутатионсинтетазы, осуществляющей перевод глутатиона в глутамин [22] (рис. 1).

В недавнем исследовании M.W. Еlminger выявлено, что Актовегин уменьшает апоптоз (по активности каспазы-3), увеличивает число синаптических связей и дозозависимо уменьшает оксидативный стресс в нейронах [24]. В исследовании A. Dieckmann с соавтор. обнаружено, что Актовегин улучшает проведение возбуждения по чувствительным волокнам и уменьшал апоптоз в волокнах седалищного нерва за счет уменьшения активности PARP, что подчеркивает влияние Актовегина на патогенетические механизмы формирования клеточного поражения при СД [25]. Актовегин применяется в виде 10- или 20%-ного раствора для внутривенного (в 250 мл физиологического раствора) или внутримышечного введения или драже по 200 мг для приема внутрь.

Побочные явления препарата в основном включают редкие аллергические реакции. В литературе имеется описание только одного случая анафилактического шока после внутривенного введения препарата с развитием поражения печени и почек, но не у больного при лечении врачом, а у спортсмена [26]. В этой связи можно думать, что были нарушены медицинские нормы при введении препарата. Интерес к применению Актовегина при ДПН связан с тем, что препарат обладает антиоксидантными свойствами и способностью улучшать утилизацию кислорода и глюкозы в клетки, что крайне важно при СД, когда в тканях формируется энергетическая недостаточность, связанная как с феноменом псевдогипоксии, так и с истинной гипоксией (рис. 2).

В работе В.А. Яворской с соавт. в открытом исследовании Актовегин применяли для лечения ДПН у 24 больных с СД 1-го и 2-го типов в виде ежедневных инфузий в течение 20 дней. Отмечено улучшение клинического состояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ обследование увеличение амплитуды М-ответа и СРВ при стимуляции нервов ног [28]. Применение Актовегина в комплексном лечение 33 больных с синдромом диабетической стопы различной тяжести по классификации Вагнера показало в рамках открытого исследования, что подключение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [29].

В исследовании Ф.Э. Моргоевой с соавт. изучена в открытом исследовании эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2-го типа [30]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 400 мг, разведенном в 200,0 мл физиологического раствора, в течение 3 недель (15 инфузий) вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94 ± 1,29 лет (9 мужчин и 21 женщина). До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перикисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидантного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме и мембранах эритроцитов с его нормализацией. Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН. Состояние реологических свойств крови оценивали методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином. После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем не только отражающих реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра. Клиническое исследование показало достоверное уменьшение позитивной и негативной невропатической симптоматики (p < 0,05) после лечения Актовегином. При исследовании функционального состояния чувствительного нерва выявлено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87 ± 2,43 мкВ до лечения и 6,19 ± 3,16 мкВ после лечения, p < 0,05) при неизменности СРВ.

Исследование порогов температурной и болевой чувствительности методом количественного сенсорного тестирования показало, что после лечения Актовегином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких нервных волокон (р < 0,05). Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит у больных СД 2-го типа к регрессу клинических проявлений ДПН, что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов.

W. Jansen и E. Beck изучили действие перорального приема Актовегина на больных с ДПН в рамках контролируемого исследования: одна группа из 35 больных получала плацебо, другая группа из 35 больных – таблетки Актовегина (по 600 мг 3 раза в день) в течение 24 недель [31]. Критериями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, поверхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и ЭМГ показатели функции периферических нервов (скорость распространения возбуждения (СРВ), а также расстояние, которое больные могли пройти без боли. Улучшение состояния больных в группе лечения Актовегином отмечено у большинства пациентов через 8 недель после начала лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 недель лечения (рис. 3). Показано достоверное улучшение на фоне лечения Актовегином по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р < 0,01). СРВ достоверно (p < 0,001) увеличивалась в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Пациенты группы лечения чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэмоционального состояния, что коррелировало с улучшением их физического состояния.

В 2009 г. опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования лечения больных СД 2 типа с ДПН препаратом Актовегин [32]. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах проводилось в 26 клинических центрах в России, Украине и Казахстане. Целью исследования была оценка клинической эффективности и безопасности Актовегина по сравнению с плацебо у пациентов с СД 2-го типа и клиническими проявлениями периферической диабетической полиневропатии после внутривенных инфузий Актовегина или плацебо с последующим переходом на прием драже Актовегина. Всего в исследование включено 567 больных. 281 больному проведено сначала 20 внутривенных инфузий Актовегина (250 мл 20% раствора – 2,0 г), а затем в течение 140 дней пациенты получали драже Актовегина по 600 мг 3 раза в день (1 800 мг/день). 286 больных СД с ДПН получали внутривенную плацебо-терапию, а затем драже с плацебо. Критериями включения были: диагноз СД 2 типа, возраст 18–65 лет, уровень гликированного гемоглобина ниже 10%, наличие клинических проявлений ДПН, то есть оценка по шкале TSS ≥ 6 баллов и NIS-LL ≥ 2 баллов, порог вибрационной чувствительности ≤ 30В, адекватное кровоснабжение стопы, доказанное наличием пульса на задней большеберцовой артерии и тыльной артерии стопы. Основными критериями эффективности препарата в этом исследовании были положительная невропатическая симптоматика, которая оценивалась по шкале TSS, и порог вибрационной чувствительности, которая тестировалась в нескольких точках на ногах (лодыжка, пальцы стопы) с помощью биотензиометра. Вторичными критериями эффективности служили отдельные показатели шкалы TSS, шкала NIS LL и показатели качества жизни (краткая шкала – SF 36).

Наилучшие результаты отмечены в отношении позитивной невропатической симптоматики, причем улучшение отмечалось как по суммарной оценке всех симптомов, так и в отношении каждого конкретного симптома. Выявлено достоверное уменьшение сенсорного неврологического дефицита, в отношении изменения рефлексов и силы мышц отмечена положительная тенденция к улучшению, не достигающая степени достоверности. Возможно, это связано с тем, что рефлексы и особенно сила мышц были изменены у относительно небольшого числа больных. Объективные показатели состояния проприоцептивных нервных волокон оценивались с помощью оценки порогов вибрационной чувствительности. Уменьшение порога вибрационной чувствительности было высокодостоверным при использовании Актовегина по сравнению с плацебо (рис. 4). В течение всего исследования проводилось определение уровня глюкозы натощак и показателя 2-месячной компенсации СД (HbA1c). Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективность Актовегина связана с действием препарата, а не с изменением контроля СД.

В исследовании не отмечено значимых побочных явлений. Всего от 192 пациентов получено 386 сообщений о нежелательных явлениях (Актовегин – 186, плацебо – 198). Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (Актовегин – 22, плацебо – 19), гипогликемия (21/19), артериальная гипертензия (10/13), гипергликемия (6/16), повышение артериального давления (7/11) и инфекции дыхательных путей (8/5). Сообщалось о 21 серьезном нежелательном явлении, из которых 10 возникли у 7 пациентов, получавших Актовегин, и 11 у 10 пациентов, получавших плацебо. Причинная связь считалась возможной для 1 серьезного нежелательного явления (Актовегин: сердечная недостаточность) и для 1 – вероятной (плацебо: гиперчувствительность). Ни один пациент не умер в ходе исследования.

Данное исследование, проведенное в рамках (GCP – Good Clinical Practice (надлежащей клинической практики), положительно ответило на вопрос об эффективности и безопасности применения Актовегина для лечения ДПН. Были сделаны выводы, что последовательная внутривенная, а затем пероральная терапия Актовегином в течение 160 дней улучшила симптомы невропатии, снизила порог вибрационной чувствительности и улучшила сенсорную функцию у пациентов с СД 2-го типа и диабетической полиневропатией. Показано значимое улучшение качества жизни (по шкале психического здоровья) в группе Актовегина по сравнению с плацебо. Отмечено, что группы пациентов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравнимый профиль безопасности.

Таким образом, с патофизиологической точки зрения не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и антиоксидантным действием Актовегин может применяться при ДПН, а также широком круге заболеваний центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играет роль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс.

Литература

1. Строков И.А., Мельниченко Г.А., Альбекова Ж.С. и др. Распространенность и факторы риска развития диабетической полиневропатии у стационарных больных сахарным диабетом 1-го типа // Нервно-мышечные болезни. – 2012. – №1. – С. 25–31. 2. Boulton A.J.M., Vinic A.I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Associacion // Diabetes Care 2005; 28: 956–962. 3. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.J. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care 2010; 33(10): 2285–2293. 4. Храмилин В.Н. Диабетическая полинейропатия. Обзор современных рекомендаций // РМД. Эндокринология 2012; 32:1580–1582. 5. Archer A.G., Watkins P.J., Thomas P.K. et al. The natural history of acute painful neuropathy in diabetes mellitus // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46: 491–499. 6. Строков И.А. Диабетическая невропатия // Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. ГЭОТАР-Медиа 2011. – С. 506–529. 7. Dyck P.J. Detection, characterization and staging of polyneuropathy: assessed in diabetic. Muscle Nerve. 1998; 11(1): 21–32. 8. Dyck P.J., Davies J.L., Wilson D.M. et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort // Diabetes Care 1999; 22: 1479–1486. 9. Brownly M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. – 2001. – Vol. 414 – P. 813–820. 10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes 2005; 54: 1615–1625. 11. Dyck P.J., Davis J.L., Litchy W. J. et al. Longitudinal assessment of diaberic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Neurology 1997; 49: 229–239. 12. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Strokov I.A. et al. Leu54Phe and Val762Ala polymorphisms in the poly(ADP-ribose)polymerase-1 gene are associated with diabetic polyneuropathy in Russian type 1 diabetic patients.Diabetes Res Clin Pract 2008; 79 (3): 446–452. 13. Dyck P.J.B., Dyck P.J. Diabetic polyneuropathy. In Dyck P.J., Thomas P.K. ed. “Diabetic polyneuropathy”, 2nd ed, Philadelphia, Pa: W.B. Saunders 1999: 255–278. 14. DCCT Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–986. 15. Ziegler D., H.-J. Tritschler, Строков И.А., Аметов А.С. Лечение диабетической полиневропатии тиоктовой кислотой (обзор литературы) // Фарматека. – 2008. – №17. – С. 28–35. 16. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Применение высоких доз витаминов группы В в неврологии // Трудный пациент. – 2009. – №10. – С. 17–22. 17. Строков И.А., Строков К.И., Альбекова Ж.С. Тиамин и бенфотиамин в лечении поздних осложнений сахарного диабета // Доктор.Ру. – 2009. – №6 (2). – С. 14–18. 18. Buchmayer F., Pleiner J., Elminger M.W. et al. Actovegin® : a biological drug for more than 5 decades // Wien Med Wochenschr – 2011 – Vol. 161 (3–4) – P. 80–88. 19. Jacob S., Dietze G.J., Machicao F. et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with hemodialysate // Arzneimittelforschung. – 1996. – №3. – P. 269–272. 20. Kuninaka T, Senga Y, Senga H, Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J Cell Physiol. 1991; 146(1): 148–155. 21. Reichel H., Weiss C., Leichweiss H.P. The effects of a blood extract on the oxygen uptake of isolated artificially perfused kidney and skeletal muscles in rats //Arzneimitte- Forschung / Drug Research 1968; 18: 1019–1021. 22. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата Актовегин // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения». М., 2002 – С. 18–24. 23. Machicao F., Mureanu D.F., Hundsberger Y. и др. Плейотропный нейропротективный и метаболический эффект Актовегина // Нервно-мышечные болезни. – 2012. – № 4. – С. 3–10. 24. Elminger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro // Neuromolecular Med 2011; 13(4): 266–274. 25. Dieckmann A., Kriebel M., Andriambeloson E. et al. Treatment with Actovegin® improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin-diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation // Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011; 120(3): 132–138. 26. Mailo L. Anaphylactic shock with multiorgan failure in a cyclist after inravenous administration of Activegin // Ann Intern Med 2008; 148–407. 27. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. 28. Яворская В.А., Егоркина О.В., Машкин О.Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии // В сб. «Опыт клинического применения Актовегина в эндокринологии» М. 2005: 27–30. 29. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы // В сб. «Опыт клинического применения Актовегина в эндокринологии» М., 2005: 39–46. 30. Моргоева Ф.Э., Аметов А., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русс. мед. журн. – 2005. №6. – С. 302–304. 31. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование // В сб. «Опыт клинического применения Актовегина в эндокринологии». – М., 2005. С. 11–20. 32. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients // Diabetes Care 2009; 32(8): 1479–1484.

Новые аспекты применения Актовегина: от механизмов действия к клиническим эффектам

Представлены результаты исследований, оценивающих влияние препарата Актовегин на функциональную активность микрососудистого эндотелия, в частности функциональное состояние гладкомышечного аппарата микрососудов. Благодаря эндотелиопротективным свойствам Актовегин может использоваться для коррекции эндотелиальной дисфункции у больных неврологического, терапевтического, эндокринологического и хирургического профиля.

В настоящее время доказана универсальность механизмов повреждения клеток при различных видах патологических воздействий. Конечным звеном при воспалении, ишемии, стрессе является нарушение окислительно-восстановительных реакций, метаболизма и энергетического обеспечения клеток [1]. Сегодня нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез рассматриваются как фундаментальные нейробиологические процессы, которые участвуют в реализации эндогенной защитной активности, противостоят патофизиологическим повреждающим механизмам и стимулируют эндогенное восстановление [2].

Классическая концепция нейропротекции подразумевает подавление отдельных патофизиологических механизмов повреждения при использовании соответствующего препарата [3]. Нарушение транспорта и утилизации глюкозы является одним из ведущих патогенетических механизмов апоптоза клетки. Действие различных препаратов направлено на усиление доставки глюкозы в клетки, торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях и опосредованное усиление окисления глюкозы. Это ведет к увеличению синтеза аденозинтрифосфата и нейтрализации радикалов кислорода, продукция которых нарастает в условиях ишемии [4].

Сегодня одним из лучших подходов в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов. Плейотропное действие предполагает одновременное модулирующее влияние на разные повреждающие патологические механизмы (гипоксию, окислительный стресс, эксайтотоксичность, воспаление, апоптоз и многие другие) [3]. Указанными свойствами обладает препарат биологического происхождения Актовегин.

Актовегин представляет собой высокоочищенный, лишенный белковой части дериват крови телят, получаемый методом ультрафильтрации и состоящий из более чем 200 биологических субстанций. Молекулярный вес органических соединений, входящих в состав препарата, не превышает 5000 дальтон [5]. Основные компоненты Актовегина – аминокислоты, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, гексозы, эйкозаноиды, сукцинат, холин, витамины, аденозинмонофосфат, инозитолфосфоолигосахариды, а также макроэлементы (магний, натрий, кальций, фосфор) и нейроактивные микроэлементы (кремний, медь). Макро- и микроэлементы, входящие в состав Актовегина, являются частью нейропептидов, ферментов и аминокислот, поэтому распознаются и усваиваются нейронами значительно лучше, чем макро- и микроэлементы, поступающие в организм в виде солей.

Метаболический эффект Акто-вегина заключается прежде всего в усилении утилизации кислорода и переноса глюкозы в митохондрии клеток. На различных экспериментальных моделях показано, что Актовегин, влияя на окислительное фосфорилирование в митохондриях, увеличивает выработку кислорода клетками почти на 40% [6, 7]. Кроме того, Актовегин способен усиливать транспорт глюкозы внутрь клетки. Выяснилось, что активная фракция препарата, включающая инозитолфосфоолигосахариды, активизирует транспорт глюкозы внутрь клетки посредством активации белков-переносчиков (GLUT1, GLUT4), не задействуя при этом рецепторы инсулина. Это имеет большое клиническое значение, например, при сахарном диабете второго типа на фоне инсулинорезистентности [8].

Актовегин оказывает нейропротективное действие и, в частности, обладает выраженным антиоксидантным эффектом. По данным in vitro, Актовегин улучшает метаболизм в клетках, увеличивает число нейрональных синапсов, снижает уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы 3) и образование активных форм кислорода в клетках. Указанные эффекты носят дозозависимый характер [9, 10]. Схожие результаты были получены в ходе недавно выполненных экспериментальных работ.

М.М. Юринская и соавт. (2014) обнаружили, что применение Актовегина ведет к снижению апоптоза клеток нейробластомы человека, индуцированной пероксидом водорода, и подавлению внутриклеточных сигнальных путей, задействованных в механизме клеточной гибели [11].

Л.Г. Хаспеков и соавт. (2014) [12], изучая защитный эффект Актовегина на модели глутаматной токсичности, установили, что препарат в дозе 1 мг/мл оказывает нейропротективный эффект, выражающийся в снижении клеточной гибели и скорее всего связанный с действием глутамата в нейронах мозжечка крыс.

Актовегин продемонстрировал нейропротективный эффект также при тяжелой невропатии на модели стрептозотоцининдуцированного диабета у крыс. По данным A. Dieckmann и соавт. (2011), Актовегин достоверно улучшал проводимость в сенсорных нервных волокнах и снижал активность полимеразы поли-АДФ-рибозы – ядерного фермента, избыточная активация которого может запускать процессы клеточной гибели при таких состояниях, как цереброваскулярные заболевания и диабетическая полиневропатия [13].

В исследовании S. Mielin и соавт. (2014) на модели тотальной ишемии мозга у крыс при окклюзии четырех магистральных артерий головного мозга Актовегин способствовал лучшей выживаемости нейронов СА1 зоны гиппокампа в сравнении с плацебо [14]. Данное наблюдение сопровождалось большим числом выживших особей в группе Актовегина и достоверно лучшими результатами при прохождении теста с водным лабиринтом Морриса.

Помимо способности Актовегина улучшать клеточный метаболизм и оказывать нейропротективный эффект в ряде работ отмечалось влияние препарата на микрососудистый эндотелий.

В пилотном исследовании А.А. Федоровича на 28 здоровых добровольцах было выявлено, что Актовегин оказывает прямое эндотелиопротективное действие на уровне микрососудистого русла [15]. Полученные результаты в дальнейшем подтвердились на популяции пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, а также с артериальной гипертензией.

По результатам другого исследования, внутривенные инфузии Актовегина улучшали параметры микроциркуляции за счет эндотелиопротективного эффекта, положительно влияли на течение заболевания. Больные, получавшие препарат, могли проходить большее расстояние без боли [16].

Эффективность препарата оценивалась у пациентов с артериальной гипертензией и умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами. Несмотря на адекватную гиполипидемическую и антигипертензивную терапию с достижением целевых уровней артериального давления, в группе сравнения сохранялись когнитивные расстройства (снижение показателей произвольного внимания), тогда как в группе Актовегина удалось нивелировать когнитивный дефицит. Кроме того, на фоне терапии Актовегином отмечено достоверное увеличение количества функционирующих капилляров в состоянии покоя, то есть уменьшение элементов функциональной рарефикации микроциркуляторного русла, наблюдаемое у пациентов с артериальной гипертензией [17].

В.В. Захаров и В.Б. Соснина оценили терапевтическое влияние Актовегина на когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом второго типа [18]. Пациенты были разделены на две подгруппы: первая – с наличием сопутствующей артериальной гипертензии, признаков ишемической болезни сердца и гемодинамически значимых стенозов сонных артерий, вторая – с отсутствием вышеперечисленной патологии. После трехмесячного курса терапии наибольшая динамика показателей концентрации внимания, объема кратковременной памяти, зрительно-моторной координации и регуляции психической деятельности отмечалась в группе пациентов, у которых диабет сочетался с другими клинически значимыми сердечно-сосудистыми факторами риска. В основе когнитивных нарушений у данной категории больных наряду с другими факторами лежит тканевая гипоксия, обусловленная микро- и макрососудистым повреждением. Вероятно, Актовегин может оказывать дополнительный положительный эффект при сосудистых когнитивных расстройствах, связанных с поражением сосудов малого калибра, за счет улучшения параметров микроциркуляторного русла.

Таким образом, на основании ряда экспериментальных и клинических данных можно заключить, что Актовегин, обладая многими позитивными эффектами (антигипоксантным, метаболическим, нейропротективным и эндотелиопротективным), является одним из перспективных препаратов для коррекции гипоксически-ишемических повреждений, эндотелиальной дисфункции, микроциркуляторных нарушений. Актовегин может быть рекомендован как препарат первого выбора пациентам неврологического и терапевтического профиля: при острой или хронической ишемии мозга и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, осложненном диабетической полиневропатией, умеренных и выраженных когнитивных нарушениях у лиц, перенесших инсульт. Используемые терапевтические схемы применения Актовегина при хронических ишемических состояниях: по 10–20 мл (400–800 мг) на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно курсом семь – десять дней, затем по одной-две таблетки (200–400 мг) три раза в день в течение одного-двух месяцев. При наличии мнестико-интеллектуальных нарушений у лиц пожилого возраста – до 12 недель по две-три таблетки три раза в день. Повторные курсы через шесть – восемь месяцев.

Нейропротекцию определяют как создание условий для адаптации нейрона к новым функциональным условиям и уменьшения повреждений мозговой ткани. В настоящее время доказана универсальность механизмов повреждения клеток при различных патологических процессах. Конечным звеном в этих случаях является нарушение окислительно-восстановительных процессов, нарушение метаболизма и энергетического обеспечения клеток [16]. Перспективным направлением в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов. Плейотропный нейропротективный эффект предполагает одновременное модулирующее влияние на разные повреждающие патологические механизмы — эксайтотоксичность, воспаление, апоптоз, оксидантный стресс и др. [20].

На сегодняшний день существует несколько фармакологических групп препаратов нейрометаболического типа действия [15]. К ним относится и актовегин, особенностям клинического действия и механизмам его реализации пока уделяется недостаточно внимания, что послужило основанием для написания предлагаемого обзора.

Актовегин принадлежит к группе препаратов, активирующих обмен веществ без прямого вазодилатирующего воздействия [17]. Он представляет собой депротеинизированный гемодиализат высокой степени очистки, получаемый методом ультрафильтрации из крови молодых телят, в который входят более 200 биологических субстанций [1]. Актовегин в основном состоит из веществ с низким молекулярным весом, включая аминокислоты, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, гексозы, лактат, сукцинат, холин, витамины, аденозинмонофосфат и инозитолфосфоолигосахариды [20]. Препарат содержит также макроэлементы — магний, натрий, кальций, фосфор и нейроактивные микроэлементы — кремний и медь. Одним из наиболее важных макроэлементов является магний, входящий в состав многих белков и ферментов. Кроме того, магний входит в состав глутатионпероксидазы, принимающей участие в метаболизме Н2О2, приводящем к образованию глутатиона [6, 8, 9].

Доклинические испытания показали, что на молекулярном уровне актовегин улучшает захват и утилизацию кислорода и глюкозы [2, 10, 18]. Переносчики глюкозы играют важную роль в нейрональном гомеостазе и утилизации глюкозы, а изменение гомеостаза глюкозы в ЦНС приводит к нарушению нейрональной активности и когнитивных функций, что особенно опасно для гиппокампа, области мозга, связанной с процессами обучения и памяти [20]. В исследовании in vitro

P. Buchmayer и соавт. [18] было показано, что актовегин обладает нейропротективным действием: при его добавлении в культуру нейронов повышается число «живых» нейронов и синаптических контактов на их отростках. В условиях ишемии актовегин улучшает метаболический баланс путем повышения усвоения глюкозы и потребление кислорода тканями [17, 18]. Речь идет об антиоксидантном и антиапоптотическом механизмах действия актовегина, лежащих а основе их нейропротективных свойств, а также его способности влиять на нейропластичность, нейрогенез, трофическую функцию нервной системы. Именно многокомпонентная природа актовегина определяет его плейотропный нейропротективный механизм действия и клиническую эффективность [20].

Прежде чем перейти к изложению клинических исследований, касающихся цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) напомним, что одним их наиболее часто встречающихся проявлений являются нарушение когнитивных функций. Они включают дефицит внимания, его концентрации, снижение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке; ухудшение памяти, особенно на текущие события; замедленность процессов мышления, быструю истощаемость при напряженной умственной работе; сужение круга интересов [15].

В. Янсен и соавт. [17] было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование терапевтического влияния актовегин-форте в форме драже (содержащие 200 мг активного вещества) на мнестико-интеллектуальные способности у больных с ЦВЗ. В исследование были включены 120 пациентов, возраст которых был 60-72 года (средний — 67 лет); средняя длительность заболевания составила 2,5 года. Все пациенты были рандомизированы в 3 группы: в 1-ю группу вошли 40 больных, лечившихся актовегином-форте по 3 драже 3 раза в день; пациенты 2-й группы (также 40 человек) получали плацебо в виде драже (по 2 драже 3 раза в день или по 3 драже 3 раза в день); 3-я группа (40 больных) принимала актовегин-форте по 2 драже 3 раза в день. Продолжительность терапии составила 12 нед. Состояние пациентов оценивалось до начала терапии и затем после 4, 8 и 12-й недель лечения. При обследовании больных использовался ряд нейропсихологических тестов, позволяющих оценить мнестико-интелектуальные функции: тест для оценки словарного запаса; короткий синдромальный тест; тест Паули; тест Бентона; тест с мозаикой; тест на анализ частоты мерцания света. Было установлено, что в группах пациентов, лечившихся актовегином, выросли успехи при выполнении задания в тесте с мозаикой, по сравнению с плацебо. К концу 12-недельного курса терапии актовегином в сравнении с плацебо исчезли имевшиеся у больных недостаточность концентрации мышления, внимания и волевые нарушения; повысились мнестико-интеллектуальные способности в целом. Авторы оценили эффективность 12-недельной терапии актовегином-форте в 92%, что послужило основанием рекомендовать этот препарат для длительного амбулаторного лечения пожилых пациентов с ЦВЗ.

Х. Летцел и соавт. [5] провели многоцентровое исследование эффективности актовегина у 1549 пациентов пожилого возраста (средний возраст 74,1 года) с нарушением церебральных функций. Включенным в исследование пациентам актовегин назначался по стандартной схеме: в течение 2 нед внутривенно по 10 мл раствора актовегина, затем 4 нед перорального приема таблеток актовегина (по 2 таблетки 3 раза в день). Пациенты обследовались до начала терапии, через 2 и 4 нед перорального приема препарата. Через 4 нед от начала терапии актовегином в 80% случаев было отмечено улучшение общего состояния: уменьшение выраженности (или прекращение) головной боли, головокружения, беспокойства и чувства страха, улучшение памяти и концентрации внимания (по данным психологического тестирования). В 10,9% при парентеральном применении препарата наблюдались нежелательные эффекты (ощущение жара и тошноты). Плохая переносимость препарата была отмечена в незначительном проценте (0,9%) случаев. Авторы подчеркивают важность проведения комбинированной терапии — стартовой с использованием внутривенного введения актовегина для достижения быстрого и хорошего ответа и последующего ее продолжения с применением перорального приема драже. Такая терапия была рекомендована для пожилых пациентов с органическим синдромом.

А.А. Федорович и соавт. [12, 13, 19] описывают ряд исследований, подтвердивших влияние актовегина на вазомоторную и метаболическую активность гладкомышечных клеток микрососудистого русла кожи у человека. Авторы проводили инфузию 250 мл раствора актовегина в кубитальную вену левой руки в дозах 1,0 г сухого вещества и 2,0 г сухого вещества со скоростью 2-2,5 мл/мин на протяжении 120-130 мин. В среднем прирост амплитуды эндотелиального (Аэ) ритма под воздействием первой дозы актовегина составил 75%, вклад эндотелия в модуляцию микрокровотока увеличился на 30%, а функциональный вклад в общий уровень тканевой перфузии увеличился на 65%. При пробе с бо’льшей дозой актовегина был показан наиболее выраженный прирост активности микрососудистого эндотелия: прирост Aэ в данной группе составил в среднем 191%, а вклад эндотелия в общий уровень тканевой перфузии — 163%. Максимальный пик активности препарата после внутривенного введения отмечен в интервале 2-6 ч. Через 2 ч после окончания инфузии было отмечено незначительное, но достоверное снижение диастолического АД и среднего АД. Указанные изменения были отмечены на фоне достоверного увеличения всех тонус-формирующих звеньев модуляции микрокровотока (эндотелиального, нейрогенного и миогенного), при этом наиболее существенный прирост наблюдался со стороны эндотелиальной активности. Прирост функционального вклада эндотелия в общую тканевую перфузию составил в среднем 79%. Авторы сделали вывод, что актовегин обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на вазомоторную функцию микрососудов, следствием чего является существенное улучшение функционального состояния гладкомышечного аппарата микрососудов.

С учетом персистирующей гемодинамической церебральной недостаточности препаратом выбора лечения хронических ЦВЗ у больных с поражением миокарда может являться актовегин [11, 14]. Нейроэндокринный дисбаланс в виде активации локальных нейрогормональных систем и выраженной дисфункции эндотелия инициирует процессы сосудистого ремоделирования: толщина стенок артерий увеличивается, а просвет уменьшается. Изменения микроциркуляторного русла при атеросклерозе артерий мозга: редукция русла, как следствие гипоксии и микрососудистых конволютов, компенсирующих эту гипоксию. Низкий сердечный выброс, асимптомная церебральная микроэмболизация, колебания артериального давления с эпизодами гипотонии, метаболические сдвиги могут явиться причиной церебральных расстройств. Сужение просвета интракраниальных артерий наряду с нарушением функции эндотелия и ригидностью сосудистой стенки вызывают хроническую редукцию мозгового кровотока, появление диффузных или очаговых изменений вещества головного мозга и клинических признаков ЦВЗ. Все вышеперечисленные составляющие хронических цереброваскулярных расстройств являются прямым показанием для назначения препарата актовегин. Важно также подчеркнуть, что актовегин обладает удовлетворительным соотношением эффективность-безопасность.

В ряде клинических исследований последних лет было подтверждено положительное влияние актовегина на когнитивные функции. Как установила С.Г. Бугрова [3], это касается прежде всего легких и умеренных когнитивных нарушений при сосудистых заболеваниях. В работе Е.А. Деревянных и соавт. [4] было выявлено более широкое действие актовегина не только на когнитивные функции, но и на ЭЭГ и показатели кровоснабжения мозга, а также неврологические проявления хронической цереброваскулярной недостаточности. А.А. Скоромец и В.В. Ковальчук [7] при сопоставлении нескольких препаратов (актовегин, инстенон, берлитион, реополиглюкин, глиатилин) в процессе реабилитации больных с ишемическим и геморратическим инсультом установили, что при ишемическом инсульте положительное действие оказывают все перечисленные препараты, в то время как при геморрагическом — только актовегин.