Статья на конкурс «био/мол/текст»: Многие лекарства конкурируют с природными молекулами за связывание со своей мишенью. Большинство таких препаратов связывается с белками за счет слабых взаимодействий, но некоторые способны образовывать прочные связи, «выключая» свою мишень до конца ее «жизни», пусть и ценой собственной. Такие лекарства относятся к классу необратимых ковалентных ингибиторов, получивших образное название суицидных ингибиторов (англ. suicide inhibitors). О них и пойдет речь в нашей статье. Как работают и насколько опасны одни из самых эффективных лекарств? Чья болезнь помогла открыть аспирин? Что общего между никотином и грейпфрутовым соком? Ответы на эти и многие другие вопросы вы найдете далее.
Описание ингибиторов
Что такое ингибитор коррозии? Ингибиторы коррозии – это специальные вещества, которые приостанавливают (задерживают) процесс химических и физических реакций. Ингибиторы коррозии занимают особое место в ряду таких веществ.
К ингибиторам относят средства, которые образуют на поверхности металла особую защитную пленку, которые получается в процессе реакции раствора ингибитора и продуктов коррозии.
Появление соединений, которые замедляют коррозийные процессы, стало прорывом. На данный момент, большинство способов защиты – это защита с помощью ингибиторов. В этом качестве наиболее популярны, такие вещества как амины, азотсодержащие вещества, мочевина, сульфиды, альдегиды и др.
Эффективность защитных процессов с участием ингибиторов, напрямую зависит от металла, особенностей внешней среды, давления на материал и т.п.
Стоит отметить, что работа ингибиторная защита от коррозии не постоянно, попадая в раствор, добавка постепенно растворяется, поэтому в будущем необходимо добавлять его в агрессивную среду небольшими порциями.
Препараты 3 поколения
Ингибиторы АПФ последнего поколения отличаются мягким воздействием и минимальным количеством побочных эффектов. Но при этом результат после приема наступает не ранее, чем через 30-60 минут, что не всегда приемлемо.
К препаратам 3 поколения относится фозиноприл и церонаприл. Это средства равноценные по своему воздействию и их часто назначают для длительного использования. При этом эффект после приема сохраняется на длительное время. Для экстренных ситуаций лекарства не подходят.
Виды и применение ингибиторов коррозии металлов
К основным видам ингибиторов относят:
- Катодные – уменьшают скорость катодного взаимодействия.
- Анодные – тормозят растворение анода.
- Смешанные – добавки, которые замедляют реакции и катодные, а анодные.
Существует классификация ингибиторов по происхождению:
- Органические – это органические вещества, которые являются более универсальными, так как уменьшают скорость катодных и анодных реакций. К ним можно отнести азот, серу, кислород, ароматические соединения. Главным преимуществом и отличием от неорганических ингибиторов выступает тот факт, что органические вещества адсорбируются только на поверхности материала, не вступая в реакцию с ржавчиной.
- Неорганические ингибиторы коррозии, что это такое? Они содержат неорганические вещества в составе ингибитора. Особенность работы с неорганическими частицами в ингибиторе заключается в том, что при неверно подобранной концентрации, они могут не защитить металл, образовав на нем тончайшую пленку, а наоборот вступить в реакцию с продуктами коррозии и ускорить процесс разрушения. Относятся хроматы, бихроматы натрия и калия, бикарбонат кальция и т.д.
Принцип действия ингибиторов
Классификация ингибиторов по механизму действия
Основные типы:
- Работающие в кислотной среде — амины, ацетиленовые спирты, серосодержащие соединения, альдегиды. Данный тип веществ применяется в газо- и нефтедобывающей промышленности, ими покрываются трубопроводы, по которым идет газ или нефтепродукты, а также изделия, участвующие в этих процессах. Ингибитор коррозии кислотной среды активно борется с катодным и смешанным разрушением.
- Ингибиторы для нейтральных сред – фосфаты, нитриты, аминокислоты, хроматы, алкилфосфаты, сульфонаты. Наибольшее применение нашли в сфере водоснабжения, охлаждения, применяются на морских судах. Здесь также как везде, раствор ингибитора используется в качестве защитного покрытия любых изделий перечисленных отраслей, емкости, несущие конструкции, отдельные элементы.
- Протекающие в щелочной среде. Вещества участвуют в составах специальных моющих средств. Действие их основано на том, что они уменьшают силу тока в его химических источниках. Ингибиторы для таких целей чаще всего используют совместно с катионами.
Распространенные типы кислотных ингибиторов
Наиболее экономичный антикоррозийный ингибитор — кислотный. Его расход в процессе травления металла минимален, что влечет за собой снижение себестоимости продукта и процедуры защиты в целом.
К свойствам кислотных ингибиторов так же можно дописать тот факт, что при нанесении их на материал, он еще и очищает его от образовавшихся окалин и различных оксидных пленок. Также добавка не меняет своих свойств, не трансформируется, не разрушается при увеличении температуры внешней среды.
На отечественном рынке чаще всего можно встретить такие ингибиторы коррозии как И-5-В и И-5-ВМ. Данные добавки предназначены для изделий из низкоуглеродистых, среднеуглеродистых и высокоуглеродистых и легированных сталей. Они эффективно применяются в промышленности, а также оба ингибитора можно совмещать друг с другом.
Применение ингибиторов коррозии с таким составом снижает угар металла, способствует очищению поверхности протравленного материала, а также благоприятно влияет на санитарно-гигиенические условия труда.
Свойства ингибиторов коррозии
Все свойства ингибиторов сводятся к антикоррозийной защите металлических изделий. Механизм работы прост: ингибитор в составе раствора наносится на поверхность элемента и защищает его от внешнего влияния агрессивных сред. Защита создается с помощью адсорбции (увеличения концентрации ингибитора в растворе и на поверхности материала, соответственно) на металлическом элементе. После появления защитной пленки, главная ее задача – быть полностью нейтральной к воздействиям извне, не менять своих свойств под давлением, температурой и т.д., только в таком случае, ингибитор сможет проявить свои свойства в полной мере и защитить конструкцию в целом.
Есть ли будущее у необратимых ковалентных ингибиторов?
Долгие годы необратимые ингибиторы были окружены аурой скептицизма, возникшей из-за токсичности некоторых представителей этой группы, обнаруженной в 1970-е годы. Но эффективность и избирательность многих препаратов этой серии доказали, что страхи в их отношении не были оправданными. Конечно, они обладают потенциальной опасностью из-за возможности неспецифических взаимодействий и аллергических реакций, но клиническая практика показывает их незаменимость в лечении целого ряда заболеваний. Сейчас число препаратов этой группы неуклонно растет [6].
Сложность в том, что исследователь должен преследовать сразу несколько целей: повысить избирательность лекарства к ферменту-мишени и тщательно продумать механизм его действия. Но такие свойства необратимых ковалентных ингибиторов, как высокие избирательность и эффективность, высокая продолжительность действия, сниженный риск развития устойчивости к препарату, делают эту группу лекарств незаменимым инструментом в арсенале врачей и разработчиков лекарств [6].
Ингибитор коррозии катодный
Данный тип добавок замедляет растворение металл при катодном процессе. Потенциал системы из своего обычного нейтрального состояния уходит в отрицательную сторону, что приводит к уменьшению коррозийного тока, и на поверхности образуется антикоррозийная пленка. Эта пленка является трудно растворимой не только для нормальных условий, но и для многих агрессивных сред. Она становится барьером между внешней средой и металлом, сохраняя его целостность.
Катодная ингибиторная защита от коррозии, что это? Чаще всего это соединения, которые увеличивают кислотность среды, что снижает возможность растворения металла.
Катодные добавки не применяются в кислых средах, так как там они не эффективны.
Как отмечалось ранее, ингибитор перед применением должен быть растворен в каком-либо веществе, самый простой – вода. Специалистами подбирается верная концентрацию добавки в данном объеме воды.
Стоит отметить, что данный тип веществ является наименее эффективным, в сравнении с анодными и смешанными ингибиторами.
Фармакологическое действие
Препараты, ингибирующие липазу, блокируют активность единственного фермента, который отвечает за расщепление и всасывание жиров – панкреатическую липазу, которая входит в состав панкреатического сока поджелудочной железы.
Панкреатическая липаза расщепляет сложные жиры (триглицериды), которые не способны всосаться в кишечнике ввиду большого размера молекулы, до простых молекул – жирных кислот и моноглицеридов.
Заблокированный препаратом фермент не способен выполнять свою функцию по расщеплению и всасыванию сложных жиров. Поскольку жиры при этом не усваиваются, снижается общее поступление в организм калорий. Это в конечном счете приводит к снижению массы тела пациента с избыточным весом.
Анодные ингибиторы коррозии
Данные вещества являются пассиваторами – вещества, переходящие из активного состояния в пассивное и образующие пленку. Эта пленка защищает металлический элемент. Коррозия замедляется вследствие уменьшения скорости перехода ионов металла в раствор, а также уменьшается площадь анодных участков, покрытых пленкой, за счет их разделения.
Именно анодные добавки, если с ними переборщить, могут не уменьшить, а ускорить коррозионное разрушение материала. Популярны карбонаты, силикаты, фосфаты, нитрит натрия, как ингибиторы анодной коррозии.
Показания к использованию
Разные поколения ингибиторов протонной помпы назначаются для профилактики и при комплексном лечении таких заболеваний:
- гастрит с повышенной кислотностью;
- в комплексе при эрадикации хеликобактер пилори;
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
- синдром Золлингера-Эллисона;
- функциональная диспепсия;
- структурное повреждение слизистой оболочки желудка, спровоцированное длительным или бесконтрольным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
- язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
- длительная антибиотикотерапия.
Препараты из группы ингибиторов протонной помпы также активно используются при общем наркозе, когда необходимо избежать синдрома Мендельсона (заброс желудочного содержимого в дыхательные пути или рефлюксная болезнь).
Препараты из данной группы выпускаются в таких лекарственных формах, как таблетки, лиофилизат, капсулы (в том числе растворимые в кишечнике), порошки для приготовления инфузионных растворов и растворов для приёма внутрь.
Применение ингибиторов в нефтегазовой промышленности
Нефть и газ являются достаточно агрессивными средами, так как в них находятся едкие вещества, которые способны разъедать материалы и пагубно влиять на здоровье человека. Исходя из этого, специальные добавки для защиты металлических конструкций, применяют на любой стадии добычи, транспортировки, хранения и эксплуатации нефти и газа. Важным аспектом является то, что ингибитор на всех этих стадиях желательно применять один и тот же.
Кроме защиты металла, в сами нефтепродукты могут добавляться примеси, которые делают ее менее агрессивной средой: антикоррозийные ингибиторы парафинообразования, антивоспламенители и антивспениватели. Наиболее распространенное вещество для защиты магистральных нефте- и газопроводов – соединения на основе аминов.
Прорыв в лечении хронической сердечной недостаточности (результаты исследования PARADIGM-HF).
Введение.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) являются краеугольным камнем в лечении сердечной недостаточности (СН) со сниженной фракцией выброса в течение последних 25 лет, с того самого момента, как в клинических исследованиях было доказано, что эналаприл уменьшает риск смерти от СН.[1]
В дальнейшем было показано, что длительная терапия эналаприлом снижает относительный риск смерти на 16% среди пациентов с симптомами умеренной и средней степени тяжести.[2]
Другим классом препаратов, использующимся в лечении СН, являются блокаторы рецепторов ангиотензина II, однако, они первично рекомендованы в случаях непереносимости и-АПФ (чаще, из-за развития кашля).
Неприлизин являлась нейтральной эндопептидазой, разрушает некоторые эндогенные вазоактивные пептиды, включая натрийуретический пептид, брадикинин и адреномедуллин. Ингибирование неприлизина повышает уровень вышеперечисленных веществ, что противодействует вазоконстрикции, задержки натрия и ремоделированию. Комбинированное ингибирование ренин-ангиотензиновой системы и неприлизина превосходит по эффективности каждую из терапевтических стратегий по отдельности согласно результатам экспериментальных исследований. Однако, такое лечение ассоциировано с развитием тяжелых ангионевротических отеков.
Применение нового препарата — LCZ696, содержащего ингибитор неприлизина сакубитрил (AHU377) и блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан, по результатам исследований, сопровождается минимальным риском развития ангионевротического отека.
С целью доказать преимущества препарата LCZ696 по сравнению с эналаприлом было проведено двойное слепое исследование с включением пациентов с СН и сниженной фракцией выброса.
Материалы и методы.
Исследование состояло из трех фаз – скрининговый период, период, в течение которого все пациенты получали эналаприл, период, когда все больные получали LCZ696 и двойная «слепая фаза», в которой пациенты были разделены на 2 группы – одна получала эналаприл, вторая — LCZ696.
Критериями включения служили: возраст ≥18 лет, II, III и IV класс хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA и фракция выброса ≤40%. Включенные в анализ пациенты, должны были иметь уровень сывороточного мозгового найтрийуретиского пептида (BNP) ≥ 150 пг/мл или N-концевого про-BNP (NT-proBNP) ≥600 пг/мл или, если они были госпитализированы в стационар по поводу СН в течение 12 месяцев до включения в исследование, то уровень BNP ≥ 100 пг/мл или NT-proBNP ≥400 пг/мл.
В качестве критериев исключения выступали: симптоматическая гипотензия, уровень систолического артериального давления менее 100 мм рт. ст. в период скрининга и 95 мм рт. ст. в период рандомизации, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин, уровень сывороточного калия >5.2 ммоль/л, указание в анамнезе на ангионевротический отек и непереносимость и-АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
В «слепой фазе» исследования пациенты получали LCZ696 в изначальной дозе 100 мг 2 раза в день, с последующим повышением до 200 мг в день. Компонент LCZ696 – антагонист рецепторов ангиотензина II был эквивалентен 160 мг валсартана.
Первичной конечной точкой исследования являлась смерть от кардиоваскулярной причины или первая госпитализация в стационар по поводу СН. Вторичными конечными точками исследования были: время до летального исхода от любой причины, изменение суммы баллов по шкале Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) через 8 месяцев, время до возникновения эпизода фибрилляции предсердий и время до первого эпизода снижения почечной функции (снижение СКФ не менее, чем на 50% или более чем на 30 мл/мин по сравнению с изначальной).
Результаты.
С декабря 2009 по ноябрь 2012 года в исследование было включено 10 521 пациентов из 1043 медицинских центров из 47 стран мира. Из них 2079 были исключены из исследования на стадии рандомизации и 43были рандомизированы с ошибками, вследствие чего все они были исключены из дальнейшего анализа.
В дальнейшем 4187 пациентов были рандомизированы в группу, получавшую LCZ696 и 4212 – эналаприл.
Смерть по сердечно-сосудистой причине или госпитализация по поводу СН были зафиксированы у 914 пациентов (21.8%) в группе пациентов, получавших LCZ696 и у 1117 (26.5%) из группы эналаприла; HR для группы LCZ696 составил 0.80; 95% CI, 0.73-0.87, P
558 смертей (13.3%) в группе LCZ696 и 693 (16.5%) в группе эналаприла имели кардиоваскулярную причину (HR= 0.80; 95% CI, 0.71-0.89; P
За весь период наблюдения 711 пациентов (17.0%) умерли от любой причины в группе LCZ696 по сравнению с 835 (19.8%) из группы эналаприла (HR=0.84; 95% CI, 0.76-0.93; P
Средняя сумма баллов по шкале KCCQ через 8 месяцев уменьшилась на 2.99 баллов в группе LCZ696 и на 4.63 в группе эналаприла (разница между группами 1.64 балла; 95% CI, 0.63 -2.65; P=0.001).
Фибрилляция предсердий развилась у 84 пациентов из группы LCZ696 и у 83 из группы эналаприла (P=0.84). Снижение почечной функции было диагностировано у 94 и у 108 пациентов, соответственно, P=0.28. При этом, у 8 пациентов, принимавших LCZ696 и 16 эналаприл в ходе лечения возникла терминальная стадия хронической болезни почек (P=0.11).
Безопасность.
У пациентов, получавших LCZ696 по сравнению с теми, кто получал эналаприл, чаще выявлялась симптоматическая гипотензия. Но при этом кашель, уровень сывороточного креатинина ≥2.5 мг/дл (221 мкмоль/л) и калия > 6 ммоль/л чаще диагностировались в группе эналаприла (P
Через 8 месяцев средний уровень систолического артериального давления был ниже в группе LCZ696 на 3.2±0.4 мм рт. ст. по сравнению с группой эналаприла (P
Ангионевротический отек был выявлен у 19 пациентов, получавших LCZ696 и 10 эналаприл (P=0.13).
Заключение.
Применение нового препарата LCZ696 ассоциировано со снижением риска смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности по сравнению с эналаприлом.
Комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II и ингибитора неприлизина превосходит по эффективности каждый из компонентов по отдельности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Источник: John J.V. McMurray, M.D., Milton Packer, M.D., Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., Jianjian Gong, Ph.D., Martin P. Lefkowitz, M.D., Adel R. Rizkala, Pharm.D., Jean L. Rouleau, M.D., Victor C. Shi, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Karl Swedberg, M.D., Ph.D., and Michael R. Zile, M.D. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. August 30, 2014.
Литература.
- The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
- The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
Применение ингибиторов в бытовых условиях
Процессы коррозии поражают не только металлические изделия промышленных и строительных производств, но и любые металлические изделия у нас дома, а также машины и приборы.
Самое простое домашнее средство с ингибитором – это грунтовка. Как всегда, поверхность необходимо подготовить, а потом загрунтовать шпателем или кисточкой. Грунтовка создает на изделии защитный слой, разделяя металл и окружающую среду.
Некоторые лакокрасочные покрытия также имеют в своем составе ингибиторы.
Наиболее простые и понятные ингибиторы для домашнего обихода – сурик (свинцовая краска красного цвета) добавленный в грунтовку, добавленные в раствор ортофосфаты железа или цинка и т.п.
Свинцовая краска красного цвета
Применение ингибиторов при обработке техники
Коррозия в технике является наибольшей угрозой для жизни человека. Зачастую коррозирующий участок в большом элементе не так страшен, как коррозия на участке болтового соединения или сварного шва.
Чаще всего, конечно, с проблемой ржавчины сталкиваются владельцы авто и везут свои машины на СТО для того, чтобы там специалисты сами обработали материал и нанесли антикоррозийное покрытие с применением ингибиторов или нет.
Разрушение техники сложно приостановить, так как участки, подверженные разрушению обычно труднодоступны, затруднительна обработка ингибитором коррозии, и очистка пораженного участка. В малодоступных местах стараются применять жидкие составы для их лучшего нанесения и распределения – масла, битумные горячие составы, мягкие смазки и т.д.
Побочные эффекты
Серьезные побочные эффекты на фоне приема ингибиторов АТФ возникают, чаще всего, при лечении препаратами первого поколения. В большинстве случаев наблюдается головокружение, которое может спровоцировать обморок. Иногда возникает тошнота, рвота, расстройство стула и различные другие диспепсические явления.
При превышении назначенной дозировки отмечается резкое снижение артериального давления ниже нормы, проблемы функционированием почек или гиперкалиемия. На фоне приема ингибиторов АПФ, относящихся к любому поколению, может возникать сухой кашель или аллергические реакции. Очень редко при монотерапии отмечались случаи развития отека Квинке. При появлении таких симптомов незамедлительно необходимо проконсультироваться с доктором.
