Адреномиметики: бета и альфа, действие, препараты, применение

Адреномиметики составляют большую группу фармакологических препаратов, которые оказывают стимулирующее действие на адренорецепторы, расположенные во внутренних органах и стенках сосудов. Эффект от их влияния определяется возбуждением соответствующих белковых молекул, что вызывает изменение метаболизма и функционирования органов и систем.

Адренорецепторы имеются во всех тканях организма, они представляют собой специфические белковые молекулы на поверхности мембран клеток. Воздействие на адренорецепторы адреналина и норадреналина (естественных катехоламинов организма) вызывает самые разные терапевтические и даже токсические эффекты.

При адренергической стимуляции может происходить как спазм, так и расширение сосудов, расслабление гладкой мускулатуры или, наоборот, сокращение поперечнополосатой. Адреномиметики изменяют секрецию слизи железистыми клетками, усиливают проводимость и возбудимость мышечных волокон и т. д.

Эффекты, опосредованные действием адреномиметиков, очень разнообразны и зависят от вида рецептора, который в конкретном случае стимулируется. В организме представлены α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецепторы. Влияние и взаимодействие адреналина и норадреналина с каждой из этих молекул представляют собой сложные биохимические механизмы, на которых мы не будем останавливаться, уточнив лишь наиболее важные эффекты от стимуляции конкретных адренорецепторов.

Рецепторы α1 расположены преимущественно на мелких сосудах артериального типа (артериолах), а стимуляция их приводит к сосудистому спазму, уменьшению проницаемости стенок капилляров. Результатом действия препаратов, стимулирующих эти белки, становится повышение артериального давления, уменьшение отека и интенсивности воспалительной реакции.

α2-рецепторы имеют несколько иное значение. Они чувствительны и к адреналину, и к норадреналину, но соединение их с медиатором вызывает обратный эффект, то есть, связавшись с рецептором, адреналин вызывает уменьшение собственной секреции. Воздействие на молекулы α2 приводит к уменьшению артериального давления, расширению сосудов, усилению их проницаемости.

Преимущественной локализацией β1–адренорецепторов считается сердце, поэтому и эффект от их стимуляции будет состоять в изменении его работы – усиление сокращений, возрастание пульса, ускорение проводимости по нервным волокнам миокарда. Результатом β1-стимуляции также будет увеличение артериального давления. Кроме сердца, рецепторы β1 расположены в почках.

β2-адренорецепторы имеются в бронхах, а активация их вызывает расширение бронхиального дерева и снятие спазма. β3-рецепторы присутствуют в жировой ткани, способствуют распаду жира с выделением энергии и тепла.

Выделяют разные группы адреномиметиков: альфа- и бета-адреномиметики, препараты смешанного действия, селективные и неселективные.

Адреномиметики способны сами связываться с рецепторами, полностью воспроизводя эффект от эндогенных медиаторов (адреналин, норадреналин) – препараты прямого действия. В других случаях лекарство действует опосредованно: усиливает выработку естественных медиаторов, препятствует их разрушению и обратному захвату, что способствует повышению концентрации медиатора на нервных окончаниях и усилению его эффектов (непрямое действие).

Показаниями к назначению адреномиметиков могут стать:

Острая сердечная недостаточность, шок, внезапное падение артериального давления, остановка сердца;
Бронхиальная астма и другие заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся бронхоспазмом; острые воспалительные процессы слизистой носа и глаз, глаукома;
Гипогликемическая кома;
Проведение местной анестезии.

Неселективные адреномиметики

Адреномиметики неселективного действия способны возбуждать и альфа-, и бета-рецепторы, вызывая широкий спектр изменений во многих органах и тканях. К ним относятся адреналин и норадреналин.

Адреналин активирует все виды адренорецепторов, но считается преимущественно бета-агонистом. Его основные эффекты:

Сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и увеличение просветов сосудов мозга, сердца и мышц;
Повышение сократительной способности миокарда и частоты сокращений сердца;
Расширение просветов бронхов, уменьшение образования слизи бронхиальными железами, снижение отека.

Адреналин применяется в основном в целях оказания скорой и неотложной помощи при острых аллергических реакциях, в том числе, анафилактическом шоке, при остановке сердца (внутрисердечно), гипогликемической коме. Адреналин добавляют к анестезирующим препаратам для увеличения длительности их действия.

Эффекты норадреналина во многом схожи с адреналином, но меньше выражены. Оба средства одинаково влияют на гладкую мускулатуру внутренних органов и обмен веществ. Норадреналин повышает сократимость миокарда, сужает сосуды и увеличивает давление, но частота сердечных сокращений может даже уменьшиться, что обусловлено активацией других рецепторов клеток сердца.

Основное применение норадреналина ограничивается необходимостью подъема артериального давления в случае шока, травмы, отравления. Однако следует быть осторожными из-за риска гипотонии, почечной недостаточности при неадекватном дозировании, некроза кожи в месте введения вследствие сужения мелких сосудов микроциркуляторного русла.

Альфа-адреномиметики

Альфа-адреномиметики представлены препаратами, действующими, главным образом, на альфа-адренорецепторы, при этом они бывают селективными (только на один вид) и неселективными (действуют и на α1, и на α2-молекулы). Неселективным препаратов считается норадреналин, который стимулирует также бета-рецепторы.

К селективным альфа1-адреномиметикам относят мезатон, этилэфрин, мидодрин. Препараты этой группы оказывают хороший противошоковый эффект за счет повышения сосудистого тонуса, спазма мелких артерий, поэтому назначаются при выраженной гипотонии и шоке. Местное применение их сопровождается сужением сосудов, они могут быть эффективны при лечении аллергического насморка, глаукомы.

Средства, вызывающие возбуждение альфа2-рецепторов более распространены ввиду возможности преимущественно местного применения. Самыми известными представителями этого класса адреномиметиков считаются нафтизин, галазолин, ксилометазолин, визин. Эти препараты широко применяют для лечения острых воспалительных процессов носа и глаз. Показаниями для их назначения служат аллергические и инфекционные риниты, синуситы, конъюнктивит.

Ввиду быстро наступающего эффекта и доступности указанных средств, они пользуются большой популярностью как лекарства, способные быстро избавить от такого неприятного симптома как заложенность носа. Однако стоит быть внимательными при их применении, ведь при неумеренном и длительном увлечении подобными каплями развивается не только лекарственная устойчивость, но и атрофические изменения слизистой, которые могут носить необратимый характер.

Возможность местных реакций в виде раздражения и атрофии слизистой, а также системного влияния (повышение давления, изменение ритма сердца) не позволяет применять их длительно, а также они противопоказаны для грудных детей, лиц с гипертонией, глаукомой, диабетом. Понятно, что и гипертоники, и диабетики все же пользуются теми же каплями для носа, что и все остальные, но им стоит быть очень осторожными. Для детей производятся специальные средства, содержащие безопасную дозу адреномиметика, а мамы должны следить, чтобы ребенку не досталось лишнего их количества.

Селективные альфа2-адреномиметики центрального действия оказывают не только системное влияние на организм, они могут проходить сквозь гемато-энцефалический барьер и активировать адренорецепторы непосредственно в головном мозге. Основные их эффекты таковы:

Понижают артериальное давление и частоту сокращений сердца;
Нормализуют сердечный ритм;
Оказывают успокоительное и выраженное обезболивающее действие;
Снижают секрецию слюны и слезной жидкости;
Уменьшают секрецию воды в тонкой кишке.

Широко распространены метилдопа, клофелин, гуанфацин, катапресан, допегит, которые используются в лечении артериальной гипертензии. Способность их снижать выделение слюны, давать анестезирующий эффект и успокаивать позволяет применять их в качестве дополнительных препаратов при проведении наркоза и в виде анестетиков при спинальной анестезии.

Структурное и функциональное поражение при глаукоме

При развитии глаукомы поражение зрительных функций ассоциируется с поражением комплекса ГКС [4], поражение фоторецепторов при глаукоме не было подтверждено [5]. Основным механизмом гибели ГКС является эксайтотоксичность (англ. to excite — возбуждать, активировать) — патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA-рецепторы (N-метил-D-аспартат; α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изо- ксазолпропионовая кислота). Впервые эксайтотоксичность была описана Lucas в эксперименте на мышах в 1957 г. [6], а в 1996 г. Dreyer показал повышение уровня глутамата в стекловидном теле больных с глаукомой [7]. Возникающее при эксайтотоксичности излишнее поступление ионов кальция в клетку активирует ряд ферментов (фосфолипаз, эндонуклеаз, протеаз), разрушающих цитозольные структуры и инициирующих апоптоз. Наиболее ярким примером эндогенного эксайтотоксина является глутамат (соль глутаминовой кислоты) — самый распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе позвоночных. Все больше данных указывают на то, что нейродегенерация сетчатки вследствие эксайтотоксичности глутамата и/или вызываемого им окислительного стресса связана с дисфункцией митохондриальной ДНК (мтДНК) [8–10]. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, еще недостаточно изучены. В I триместре беременности аксоны ГКС находят свой путь к таламусу (у приматов — к среднему мозгу) благодаря экспрессии определенных генов [11], электрическим импульсам [12] и влиянию глии [13]. Не достигшие своей цели аксоны подвергаются апоптозу [14], достигшие же под воздействием нейротрофинов формируют в таламусе проекцию их топографического взаиморасположения. Благодаря такому тесному взаимодействию гибель конкретного аксона при глаукомной нейропатии сопровождается гибелью соседних ГКС [15]. Таким образом, исходное количество ГКС определяется выжившими в процессе эмбриогенеза клетками. Сравнительно большее количество ГКС могло бы отсрочить появление клинических признаков глаукомы, однако это преимущество нивелируется более выраженной реакцией на подъем ВГД в больших дисках зрительного нерва, ассоциированных с бщльшим объемом ГКС [16]. Европейское руководство по глаукоме 2014 г. описывает динамику изменения количества ГКС как основной критерий для определения принципов лечения глаукомы: в здоровых глазах без глаукомы при естественной возрастной убыли ГКС их количество никогда не снижается до уровня, при котором происходит значимое ухудшение зрения. При ускоренной гибели ГКС, характерной для глаукомы, их критически низкий уровень достигается в течение жизни, приводя сначала к дефектам поля зрения и затем к слепоте [17]. Изменения полей зрения у больных глаукомой являются классическим примером ассоциации структурного (секторальные поражения слоя нервных волокон) и функционального поражения глаза. Современные методы исследования позволяют заново осмыслить классическую триаду Грефе, более полно изучив взаимосвязь между ростом ВГД, изменением полей зрения и поражением ГКС [18, 19]. Снижение светочувствительности сетчатки и появление выпадений поля зрения, наблюдаемых на статической периметрии, коррелирует с истончением ГКС и слоя нервных волокон сетчатки (коэффициент детерминации при регрессионном анализе R2 составляет 0,303 и 0,406 соответственно), верифицируемых при оптической когерентной томографии [20]. Относительный риск (отношение риска события в одной группе относительно риска в другой группе) развития дефектов полей зрения при прогрессирующем истончении слоя нервных волокон сетчатки при использовании различных методов оценки составляет 3,95–8,44 (при использовании критериев Early Manifest Glaucoma Trial) [21]. Скорость прогрессирования растет на 0,02% в год на каждый децибел снижения светочувствительности [22]. Особенности поражения сетчатки при глаукоме — характерные аркуатные дефекты светочувствительности в центральной области и дефекты в нижненазальной области (наиболее снижающие качество жизни [23]) — используются при разработке алгоритмов тестовых программ для периметров и программ определения прогрессирования [19, 24]. Наличие псевдоэксфолиаций, больший возраст и большее среднее ВГД ассоциируются с более быстрым прогрессированием заболевания. Однако в выборке из 362 пациентов с динамикой ВГД в течение 7,8 года с 20,15 до 18,10 мм рт. ст. негативный тренд наблюдался в 89% случаев. При этом динамика снижения светочувствительности варьировала от -30,4 до +1,6 децибела в год, с пиками на -0,3 и -0,7 децибела в год [25]. Изменения зрительных функций значительно снижают качество жизни больных: при опросе 3700 больных с офтальмологическими заболеваниями пациенты с глаукомой оценили свое состояние на 62,6 балла из 100, что заметно ниже, чем при других распространенных заболеваниях глаз (78,1 балла при нарушениях рефракции, 74,4 — при катаракте, 72,7 — при ретинальной патологии) [26]. При тестировании по опроснику SF36 с дифференцированными шкалами у пациентов с глаукомой выявлена самая низкая категория жизненной активности (vitality), социальной активности и эмоционального состояния (social functioning, role-emotional functioning) [27]. Поражение бинокулярного зрения значимо влияет на качество жизни: потеря бинокулярной светочувствительности на 0,1 децибел в год увеличивает риск значимого снижения качества жизни почти на треть [28]; снижение бинокулярной светочувствительности на 1 децибел приводит к снижению качества жизни примерно на 2,8 балла из 100 (согласно результатам тестирования по опроснику NEI VFQ-25) [29]. При обобщении ряда исследований, посвященных качеству жизни у пациентов с глаукомой, становится ясно, что даже сам факт диагностирования неизлечимой болезни, потенциально приводящей к слепоте, может снизить качество жизни, а способность пациентов к самообслуживанию и сохранению привычной ежедневной активности прямо зависит от светочувствительности [30]. Исходя из вышесказанного современные руководства по глаукоме постулируют целью ее лечения сохранение зрительных функций путем предотвращения гибели ГКС [17, 31]. Задачами, требующими решения на пути к этой цели, являются нейропротекторное лечение (как опосредованное путем достижения целевого ВГД, так и прямое) и мониторинг полей зрения. Необходимо использовать программы порогового исследования поля зрения автоматических статических периметров (30–2 или 24–2 для Humphrey, G1 или G2 для Octopus); в надпороговых скрининговых режимах или при кинетической периметрии по Гольдману мелкие дефекты часто остаются невыявленными, теряясь среди границ изоптеров [32, 33]. Чтобы установить скорость гибели ГКС у пациентов с впервые выявленной глаукомой, Европейское глаукомное руководство предписывает проводить статическую периметрию по крайней мере трижды в первые два года; автоматические методы оценки прогрессирования (event analysis, trend analysis) требуют как минимум пять исследований для расчета. Определив стадию заболевания, скорость прогрессирования и целевое ВГД, при дальнейшем наблюдении возможно проводить статическую периметрию 2 раза в год или реже.

Бета-адреномиметики

Бета-адренорецепторы находятся преимущественно в сердце (β1) и гладких мышцах бронхов, матки, мочевого пузыря, стенках сосудов (β2). β-адреномиметики могут быть селективными, воздействующими только на один вид рецепторов, и неселективными.

Механизм действия бета-адреномиметиков связан с активацией бета-рецепторов сосудистых стенок и внутренних органов. Главные эффекты этих средств состоят в повышении частоты и силы сокращений сердца, увеличении давления, улучшении сердечной проводимости. Бета-адреномиметики эффективно расслабляют гладкие мышцы бронхов, матки, поэтому успешно применяются в терапии бронхиальной астмы, угрозы выкидыша и повышенного тонуса матки при беременности.

К неселективным бета-адреномиметикам относится изадрин и орципреналин, стимулирующие β1 и β2-рецепторы. Изадрин используют в неотложной кардиологии для увеличения частоты сердечных сокращений при сильной брадикардии или атриовентрикулярной блокаде. Раньше его также назначали при бронхиальной астме, но сейчас из-за вероятности побочных реакций со стороны сердца предпочтение отдают селективным бета2-адреномиметикам. Изадрин противопоказан при ишемической болезни сердца, а это заболевание часто сопутствует бронхиальной астме у пожилых пациентов.

Орципреналин (алупент) назначают для лечения бронхиальной обструкции при астме, в случаях неотложных кардиологических состояний – брадикардия, остановка сердца, атриовентрикулярные блокады.

Селективным бета1-адреномиметиком является добутамин, используемый при экстренных состояниях в кардиологии. Он показан в случае острой и хронической декомпенсированной недостаточности сердца.

Широкое применение получили селективные бета2-адреностимуляторы. Препараты этого действия расслабляют преимущественно гладкую мускулатуру бронхов, поэтому их еще называют бронхолитиками.

Бронхолитики могут оказывать быстрый эффект, тогда они используются для купирования приступов бронхиальной астмы и позволяют быстро снять симптомы удушья. Наиболее распространены сальбутамол, тербуталин, изготавливаемые в ингаляционных формах. Эти средства нельзя применять постоянно и в высоких дозах, поскольку возможны такие побочные эффекты как тахикардия, тошнота.

Бронходилататоры длительного действия (сальметерол, вольмакс) имеют существенное преимущество перед выше упомянутыми лекарствами: они могут назначаться длительно в качестве базисного лечения бронхиальной астмы, обеспечивают продолжительный эффект и предупреждают появление самих приступов одышки и удушья.

Сальметерол обладает наиболее продолжительным действием, достигающим 12 и более часов. Препарат связывается с рецептором и способен стимулировать его многократно, поэтому не требуется назначения высокой дозы сальметерола.

Для снижения тонуса матки при риске преждевременных родов, нарушении ее сокращений во время схваток с вероятностью острой гипоксии плода, назначается гинипрал, стимулирующий бета-адренорецепторы миометрия. Побочными эффектами гинипрала могут быть головокружение, дрожь, нарушение ритма сердца, функции почек, гипотония.

Адреномиметики непрямого действия

Помимо средств, непосредственно связывающихся с адренорецепторами, есть и другие, оказывающие косвенно свой эффект за счет блокирования процессов распада естественных медиаторов (адреналина, норадреналина), увеличения их выделения, уменьшения обратного захвата «лишнего» количества адреностимуляторов.

Среди адреноагонистов непрямого действия применяют эфедрин, имипрамин, препараты из группы ингибиторов моноаминоксидазы. Последние назначаются в качестве антидепрессантов.

Эфедрин по своему действию очень схож с адреналином, а преимуществами его являются возможность применения перорально и более продолжительный фармакологический эффект. Отличие состоит в стимулирующем воздействии на головной мозг, что проявляется возбуждением, увеличением тонуса центра дыхания. Эфедрин назначается для снятия приступов бронхиальной астмы, при гипотонии, шоке, возможно местное лечение при ринитах.

Способность некоторых адреномиметиков проникать сквозь гематоэнцефалический барьер и оказывать там непосредственное влияние позволяет применять их в психотерапевтической практике как антидепрессанты. Широко назначаемые ингибиторы моноаминоксидазы препятствуют разрушению серотонина, норадреналина и других эндогенных аминов, тем самым повышая их концентрацию на рецепторах.

Для лечения депрессии используются ниаламид, тетриндол, моклобемид. Имипрамин, относящийся к группе трициклических антидепрессантов, уменьшает обратный захват нейромедиаторов, повышая концентрацию серотонина, норадреналина, дофамина в месте передачи нервных импульсов.

Адреномиметики оказывают не только хороший терапевтический эффект при многих патологических состояниях, но и очень опасны некоторыми побочными эффектами, в числе которых аритмии, гипотония или гипертонический криз, психомоторное возбуждение и т. д., поэтому препараты этих групп должны использоваться только по назначению врача. С особой осторожностью следует их применять лицам, страдающим сахарным диабетом, выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, артериальной гипертонией, патологией щитовидной железы.

Введение

Глаукома является наиболее распространенной причиной необратимого снижения зрения [1]. По мере развития офтальмологии понимание патогенеза глаукомы эволюционировало от снижения зрения, ассоциированного с повышением внутриглазного давления (ВГД), к развитию оптической нейропатии. В рамках современной концепции ключевым фактором патогенеза глаукомы является апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). На сегодняшний день единственным модифицируемым фактором риска развития глаукомы остается снижение ВГД (непрямая нейропротекция) [2]. Однако, по данным ряда исследований, в частности CNTGS (Collaborative Normal Tension Glaucoma Study; 160 глаз, рандомизированных в группы лечения и контроля), часть пациентов с глаукомой, несмотря на эффективный контроль ВГД, продолжают терять зрение [3]. Вследствие этого факта все чаще высказывается предположение о важной роли в развитии глаукомы факторов риска, не зависящих от ВГД. Непосредственное медикаментозное воздействие на механизм апоптоза ГКС является прямой нейропротекцией.