Симвастатин Зентива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Фармакологические свойства препарата Симвастатин

Гиполипидемическое средство, синтезируемое из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, путем гидролиза переходит в соответствующую β-гидроксильную форму — основной метаболит и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, являющегося катализатором на ранних стадиях биосинтеза холестерина. Симвастатин снижает содержание общего холестерина в плазме крови, а также уровень ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов; кроме того, незначительно повышает уровень ЛПВП, снижая таким образом соотношения ЛПНП/ЛПВП и общий ХС/ЛПВП. Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, катализирующего реакцию образования мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку процесс образования мевалоната из ГМГ-КоА происходит на раннем этапе биосинтеза ХС, лечение симвастатином не сопровождается накоплением в организме потенциально токсичных стеролов. Более того, ГМГ-КоА в свою очередь достаточно быстро преобразуется в ацетил-КоА — вещество, активно участвующее во многих биосинтетических процессах организма. Симвастатин подвергается интенсивной первичной экстракции в печени с последующей экскрецией в желчь. Концентрация активной формы симвастатина в системном кровотоке составляет менее 5% перорально принятой дозы; 95% симвастатина связано с белками плазмы крови. Симвастатин значительно снижает концентрацию общего холестерина и ЛПНП в случае гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемии, а также при смешанных типах гиперлипидемий, когда повышение уровня холестерина является основным нарушением. Положительный терапевтический эффект отмечается через 2 нед лечения, достигая максимума к 4–6-й неделе, и сохраняется при дальнейшем приеме симвастатина. В случае прекращения его приема концентрация общего ХС в крови возвращается к исходному уровню. Замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и снижает как частоту возникновения новых поражений, так и вероятность развития тотальных окклюзий сосудов.

Симвастатин в клинической практике: известные факты, плейотропные свойства и новые перспективы

Сердечно-сосудистые заболевания удерживают лидирующие позиции в списках причин смертности и инвалидизации населения большинства стран мира. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения во всем мире почти каждая третья смерть происходит от заболеваний сердечно-сосудистой системы, фундамент для которых создает атеросклероз. Резкому снижению развития атеросклероза способствуют разработанные во многих странах мира специальные программы его профилактики и лечения, составной частью которых является использование гиполипидемических лекарственных средств.

Развитие и прогрессирование атеросклероза и его осложнений зависят преимущественно от уровня холестерина (ХС) сыворотки крови, что обусловило целенаправленный поиск и разработку лекарственных препаратов, влияющих на содержание и метаболизм липидов. Среди разных групп медикаментозных средств, обладающих гиполипидемическим действием, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень ХС крови. В то же время получено множество данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови. Было показано, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы сопровождается улучшением клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС), уменьшением повторных инфарктов миокарда (ИМ), фатальных и нефатальных, снижением общей и коронарной смертности (Cholesterol Treatment Trialists Collaborators, 2005).

Значимое снижение частоты ИМ при лечении статинами доказано в целом ряде крупнейших рандомизированных клинических исследований: CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) и других. На этом основании препараты группы статинов вошли в схемы первичной и вторичной профилактики ИБС. Одним из наиболее безопасных и изученных статинов является симвастатин (Зокор). Фактически именно исследования с симвастатином (HPS — Heart Protection Study, 4S) одними из первых доказали не только их гиполипидемический эффект, но и влияние на конечные точки. Так, например, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) изучено влияние длительной терапии симвастатином на риск коронарных событий у 4444 пациентов с ИБС (перенесенным инфарктом миокарда и/или стенокардией) и умеренной гиперхолестеринемией (общий ХС 5,5–8 ммоль/л) [1]. Исследование 4S явилось наиболее показательным в отношении лечения и вторичной профилактики у пациентов с ИБС при назначении статинов. Кроме того, было продемонстрировано, что снижение общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) способно улучшить прогноз у больных сахарным диабетом, страдающих ИБС, причем более значимо, чем у пациентов без диабета.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) изучались эффекты долговременной гиполипидемической терапии симвастатином (10–40 мг/сутки, средняя доза 28,5 ± 13 мг/сутки) на коронарный атеросклероз. По данным ангиографии у 460 больных ИБС с выявленными, по крайней мере, тремя визуально подтвержденными атеросклеротическими повреждениями коронарных артерий, общий ХС — 4,1–6,2 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — менее 2,2 ммоль/л, фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) — больше 35%. Наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 30,5%. Повторная коронароангиография через 4 года показала замедление ангиографически подтвержденного коронарного атеросклеротического сужения в группе симвастатина по влиянию на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска ИБС. Несмотря на то, что достоверного снижения смертности и частоты ИМ в группе симвастатина в ходе данного исследования выявлено не было, тем не менее, отмечено уменьшение потребности в аортокоронарном шунтировании [2].

В настоящее время ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы продолжают интенсивно изучаться. Возрастающий интерес к статинам объясняется недостаточной изученностью их дополнительных свойств — так называемых плейотропных эффектов.

Основные плейотропные эффекты статинов

1. Влияние на окисленные липопротеиды.
2. Улучшение эндотелиальной функции.
3. Снижение клеточной адгезии.
4. Противовоспалительное действие.
5. Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток.
6. Стабилизация атеросклеротической бляшки.
7. Снижение агрегации тромбоцитов.
8. Улучшение состояния фибринолитической системы.
9. Влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней, противоопухолевое действие, профилактика болезни Альцгеймера и сосудистой деменции).

Согласно последним данным, статины благотворно влияют на миграцию и функциональное состояние макрофагов, а также на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, улучшая тем самым ее биохимические и гистохимические характеристики. В частности, инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих «покрышку» атеросклеротической бляшки, дестабилизируя ее. В результате снижается риск разрыва бляшки и внутрисосудистого тромбообразования. Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы. Механизм антикоагулянтного действия статинов довольно сложен. Эти препараты снижают уровень фибриногена плазмы, нормализуют липидный состав мембран клеток крови, ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксана и уменьшают концентрацию тканевого активатора плазминогена-1 [3].

С учетом того, что к настоящему времени было опубликовано огромное число оригинальных статей и обзоров литературы по гиполипидемическим свойствам симвастатина (Зокор), а также по его влиянию на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в данной статье мы бы хотели акцентировать внимание читателей на новых данных по плейотропным эффектам симвастатина, а также исследованиях, которые в будущем могут расширить показания к его применению.

Плейотропные свойства симвастатина

Влияние на окисленные липопротеиды. Окисленные липопротеиды, по-видимому, играют ключевую роль в захвате ХС липопротеидов макрофагами и в других процессах, в том числе в цитотоксическом действии на эндотелиальные клетки. Статины снижают чувствительность липопротеидов к окислению как in vitro, так и in vivo. В исследованиях показано, что терапия симвастатином существенно снижает маркеры оксидативного стресса у пациентов с гиперхолестеринемией и сахарным диабетом [4].

Улучшение эндотелиальной функции. Дисфункция эндотелия является доклиническим признаком раннего атеросклероза. При эндотелиальной дисфункции наблюдается диффузия липидов и клеток воспаления (в частности, моноцитов, T-лимфоцитов) в эндотелий и субэндотелиальные участки сосудов [5]. Секреция цитокинов и факторов роста стимулирует миграцию в интиму, пролиферацию гладкомышечных клеток и накопление матриксного коллагена, моноцитов и других белых клеток крови, формируя атерому. Последующее прогрессирование атеромы, даже неокклюзирующей, может приводить к нарушению ее целостности, что ведет к тромбозу, развитию острого коронарного синдрома и ИМ [6]. Поэтому неинвазивное определение дисфункции эндотелия важно для диагностики и мониторирования ранних атеросклеротических изменений эндотелия сосудов. Статины оказывают корригирующее влияние на эндотелиальную дисфункцию опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от изменения липидного спектра крови) [7]. Wilson S. H. и соавт. экспериментально установили, что симвастатин благоприятно влияет на функцию эндотелия без гиполипидемического действия. Это проявляется в виде сохраненного ответа в увеличении перфузии миокарда и слаженности реакции микроциркуляторного русла при повышении потребности миокарда в кислороде [8]. В исследовании O’Driscoll G. и соавт. показано, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней [9].

Снижение клеточной адгезии. Взаимодействие между лейкоцитами крови и эндотелием сосудов является важной составляющей патогенеза атеросклероза. Экспериментально установлено увеличение адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам при введении в кровь окисленных ЛПНП, что, вероятно, является результатом экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, P-селектина) на поверхности эндотелиоцитов. На фоне терапии симвастатином клеточная адгезия достоверно уменьшалась [10].

Противовоспалительное действие. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о существенной зависимости между маркером воспаления С-реактивным белком (СРБ) и риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС. Так, P. M. Ridker и соавт. доказали, что повышенный уровень СРБ в 4 раза увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенных СРБ и ЛПНП — в 6 раз. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что при повышенном уровне СРБ происходит значительное ускорение прохождения моноцитов в и под эндотелий сосудов, а следовательно, возникает самопотенцирующий патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В исследованиях по изучению влияния симвастатина на показатели СРБ в плазме крови выявлен дозозависимый эффект. Так, в дозе 20 мг/сутки наблюдалось умеренное, но достоверное снижение уровня СРБ на 16%, тогда как в дозе 40 мг/сутки отмечено снижение уровня СРБ на 32% у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом с исходно нормальными значениями ХС ЛПНП при сравнении противовоспалительных эффектов двух дозировок симвастатина 10 и 40 мг/сутки оказалось, что только максимальная доза изучаемого препарата приводила к существенному снижению СРБ [5].

Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Показано, что для пролиферации гладкомышечных клеток необходимы изопреновые производные, образующиеся в процессе обмена мевалоновой кислоты [8]. Экспериментальные работы выявили ингибирующее действие симвастатина на пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию. Экспериментально установлено, что у крыс симвастатин индуцирует апоптоз кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток; снижает синтез интерлейкина-6 in vitro в культуре гладкомышечных клеток сосудов человека [11]. Соответственно, длительное лечение симвастатином улучшает дилятирующую функцию гладкомышечных клеток сосудов при гиперлипидемии и приводит к снижению жесткости сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией.

Стабилизация атеросклеротической бляшки. Разрыв атеросклеротической бляшки обычно наблюдается в участках, где макрофаги накапливаются и секретируют металлопротеиназы, которые ослабляют тонкую фиброзную «покрышку». Экспериментально установлено, что симвастатин снижает секрецию in vitro металлопротеиназы-9 макрофагами человека и мышей благодаря своему блокирующему действию на метаболизм мевалоновой кислоты [12]. Недавно проведенные исследования in vivo продемонстрировали, что у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией симвастатин ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9 [13]. Таким образом, способность симвастатина подавлять активность макрофагов предполагает стабилизирующее воздействие на атеросклеротическую бляшку независимо от липидснижающего эффекта.

Длительное лечение симвастатином пациентов с гиперхолестеринемией приводило к существенному уменьшению площади атеросклеротического поражения и толщины комплекса интима-медиа с увеличением просвета сосуда, по данным магнитно-резонансной томографии [14].

Влияние на агрегацию тромбоцитов. Гиперхолестеринемия сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, которое зависит от влияния таких факторов, как перекисное окисление липидов, повышенная продукция тромбоксана, повреждение мембраны тромбоцитов и выход кальция в цитоплазму. Лечение симвастатином пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией приводило к уменьшению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, продукции тромбоксана B2 и уровня кальция в цитоплазме тромбоцитов [15].

Помимо угнетения агрегации тромбоцитов, статины могут уменьшать выработку тканевого тромбопластина в атеросклеротической бляшке, снижать вязкость и повышать фибринолитическую активность крови. Отмечено, что терапия симвастатином приводит к снижению продукции тканевого тромбопластина в культуре макрофагов человека [16].

Влияние на механизмы фибринолиза. Тканевой активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена-1 являются предикторами последующих сердечно-сосудистых событий. Симвастатин уменьшает экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 и увеличивает уровни тканевого активатора плазминогена на участках сосудистых повреждений, что снижает образование фибрина и предупреждает развитие тромба [17]. Кроме того, терапия симвастатином приводила к снижению фактора Виллебранда [18]. Фибриноген является независимым и мощным предиктором сосудистых событий. В ряде исследований не отмечено существенных изменений фибриногена при лечении симвастатином. В других клинических исследованиях продемонстрировано, что симвастатин (10–20 мг/сутки) существенно снижал концентрацию фибриногена у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, что имеет важное значение в предупреждении развития тромботических осложнений. Отмечено, что у пациентов с ИБС даже в результате кратковременной терапии симвастатином (20 мг) в течение четырех недель существенно уменьшалась концентрация фибриногена и улучшалось клиническое течение стенокардии [19]. Таким образом, дополнительное назначение статинов к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Особенностью исследования явилось выявление благоприятных эффектов симвастатина не только у пациентов с ИБС (контингент предыдущих исследований), но и с другими сосудистыми заболеваниями, а также у больных сахарным диабетом. Большая выборка участников исследования позволила убедительно продемонстрировать полезность применения симвастатина у пожилых людей и женщин. Кроме того, преимущества симвастатина проявлялись независимо от сопутствующей терапии (Аспирин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

Противоопухолевый потенциал симвастатина

Интересные данные получили корейские ученые на двух экспериментальных моделях мышей: первая — с колит-ассоциированным раком толстой кишки и вторая — ксенотрансплантатная модель рака толстой кишки. Влияние симвастатина на изолированные опухолевые клетки приводило к дозозависимой гибели клеток, возрастающей с нарастанием времени экспозиции препарата. Симвастатин способствовал повышению активности фермента каспазы-3 и подавлял экспрессию опухолевых маркеров Bcl-2, Bcl-xL, cIAP-1 и cFLIP. При анализе влияния препарата на рост опухоли у мышей было выявлено достоверное замедление роста опухолей у мышей с колит-ассоциированным раком толстой кишки. У мышей ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки, получавших симвастатин, размеры опухолей были достоверно меньше, зоны опухолевого некроза больше, также как и выраженность признаков апоптоза. Таким образом, авторы полагают, что симвастатин убедительно продемонстрировал свой противоопухолевый потенциал в качестве как профилактического, так и лечебного средства [20].

А уже в 2009-м году в журнале Cancer chemotherapy and pharmacology Lee G. et al. опубликовали данные II фазы многоцентрового исследования, в котором симвастатин (40 мг/сутки каждый день) был включен в схемы противоопухолевой терапии наряду с иринотеканом, фторурацилом и кальция фолинатом (Лейковорин) у больных с раком толстой кишки с метастазами.

Симвастатин и смертность от сепсиса

На 29 Международном конгрессе по внутренней медицине были обнародованы данные небольшого парагвайского двойного слепого исследования, в которое были включены 65 пациентов с тяжелым сепсисом (54% — мужчины, средний возраст — 53,5 лет), 70% из которых были госпитализированы в состоянии септического шока [29th International Congress of Internal Medicine. Buenos Aires Sheraton Hotel & Convention Centre Buenos Aires, Argentina September 16–20, 2008]. Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по тяжести состояния и сопутствующим заболеваниям, в которых дополнительно к проводимой терапии назначался симвастатин в дозе 80 мг/сутки или плацебо. Смертность в группе симвастатина составила 50%, что было достоверно ниже, чем в группе плацебо (80%; RR 0,54; p = 0,04). Авторы относят подобные различия в исходах на счет противовоспалительных и антитромботических свойств симвастатина.

Вот так статины на примере одного из наиболее хорошо изученных и безопасных представителей данного класса — симвастатина (Зокор) завоевывают новые «терапевтические ниши» своего использования в клинической практике, что, по-видимому, в ближайшем будущем изменит наше отношение к ним как к сугубо кардиологическим препаратам, чему мы, в первую очередь, будем обязаны плейотропным эффектам статинов.

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук А. В. Жиленко ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Литература

1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994; 344 (8934): 1383–1389.
2. Burton J. R., Teo K. K., Buller C. E. et al. Effects of long term cholesterol lowering on coronary atherosclerosis in patient risk factor subgroups: the Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT) // Can J Cardiol. 2003; 19: 487–491.
3. Libby P., Aikawa M. Mechanism of plaque stabilization with statins // Am J Card. 2003; 20: 4A–8B.
4. Marcetou M. E., Zacharis E. A., Nokitovich D. et al. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects // Angiology. 2006; 57: 211–218.
5. Сусеков А. В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. 2005; № 11, с. 896–903.
6. Грацианский Н. А. Аторвастатин: результаты испытаний при невысоком исходном холестерине липопротеидов низкой плотности // Consilium_medicum. 2005; № 11, c. 903–912.
7. Simons L. A, Sullivan D., Simons J. et al. Effects of atorvastatin, monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. 1998; 137: 197–203.
8. Аронов Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М.: Триада Х, 2002, 80 с.
9. O’Droscoll G., Green D., Tylor R. Simvastatin an HMG-CoA reductase inhibitors, improves endothelial function within 1 month // Circulation. 1997; 95: 1126–1131.
10. Sardo M. A., Castaldo M., Cinquegrani M. et al. Effects of simvastatin treatment on sI_CAM_1 and sE_selectin levels in hypercholesterolemic subjects // Atherosclerosis. 2001; 155: 143–147.
11. Шевченко О. П., Шевченко А. О. Статины — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003, 112 с.
12. Eberlein M., Heusinger-Ribeiro J., Goppelt-Struebe M. Rho-dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins) // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 133. P. 1172–1180.
13. Briel M., Schwartz G. G., Thompson P. L. et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006; 295: 2046–2056.
14. Grines C. L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show // J Interv Cardiol. 2006; 19: 3–9.
15. Nomura S., Shouzu A., Omoto S. et al. Losartan and simvastatin inhibit platelet activation in hypertensive patients // J Thromb Thrombolysis. 2004; 18: 177–185.
16. Kunieda Y., Nakagawa K., Nishimura H. et al. HMG CoA reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb Res. 2003; 110: 227–234.
17. Krysiak R., Okopie B., Herman Z. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes // Drugs. 2003; 63: 1821–1854.
18. Bickel C., Rupprecht H. J., Blankenberg S. et al. Relation of markers of inflammation (C-reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin therapy to long-term mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease // Am J Cardiol. 2002; 89: 901–908.
19. Broncel M., Marczyk I., Chojnowska-Jezierska J. et al. The comparison of simvastatin and atorvastatin effects on hemostatic parameters in patients with hyperlipidemia type II // Pol Merkuriusz Lek. 2005; 18: 380–384.
20. Cho S. J., Kim J. S., Kim J. M. et al. Simvastatin induces apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts and attenuates colitis-associated colon cancer in mice // Int J Cancer. 2008; 123 (4): 951–957.

Показания к применению препарата Симвастатин

При ИБС назначают для снижения смертности, снижения риска коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда, риска подвергнуться процедурам реваскуляризации миокарда (аортокоронарному шунтированию и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике); замедления прогрессирования коронарного атеросклероза, в том числе предупреждение развития тотальных окклюзий сосудов и возникновения новых поражений. При гиперлипидемии назначают для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией в тех случаях, когда диета и другие немедикаментозные методы неэффективны. Показан в сочетании с диетой и другими немедикаментозными методами для снижения повышенного уровня ХС и аполипопротеина В у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией в случаях, когда эти методы неэффективны.

Применение препарата Симвастатин

Перед началом приема симвастатина больному следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать и во время медикаментозного лечения. При гиперлипидемии начальная доза обычно составляет 10 мг/сут в 1 прием вечером. У больных с легкой и умеренной гиперхолестеринемией начальная доза может быть снижена до 5 мг. В случае необходимости подбор дозы следует проводить с интервалом не менее 4 нед вплоть до 40 мг/сут в 1 прием вечером. При снижении уровня ЛПНП ниже 75 мг/ дл (1,94 ммоль/л) или общего холестерина плазмы крови ниже 140 мг/дл (3,6 ммоль/л) следует снизить дозу симвастатина. Доза симвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 40 мг/сут вечером или 80 мг/сут, разделенных на 3 приема (по 20; 20 и 40 мг на ночь). Симвастатин следует использовать как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) у этих пациентов, если эти методы лечения недоступны. При ИБС начальная доза составляет 20 мг/сут в 1 прием вечером. В случае необходимости коррекции дозы подбор ее следует осуществлять, как описано выше. Симвастатин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с секвестрантами желчных кислот. При одновременном приеме больными циклоспорина, фибратов или никотиновой кислоты максимальная доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Поскольку симвастатин практически не выводится с мочой, нет необходимости в снижении дозы у больных с умеренной ХПН. Лицам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу выше 10 мг/сут следует применять с большой осторожностью.

Симвастатин Зентива, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

До начала и во время лечения пациент должен соблюдать гипохолестериновую диету.

В начале терапии препаратом Симвастатин Зентива возможно преходящее повышение активности печеночных ферментов.

Перед началом терапии и далее следует регулярно проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 мес, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода), а также при повышении доз следует проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест каждые 3 месяца. Симвастатин Зентива, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, не следует применять при повышенном риске развития рабдомиолиза и почечной недостаточности (на фоне тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, травм, тяжелых метаболических нарушений, перед большой хирургической операцией).

У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации холестерина в крови следует сначала проводить терапию основного заболевания.

Симвастатин Зентива с осторожностью следует назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Употребление грейпфрутового сока (более 1 л/сут) может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с применением препарата Симвастатин Зентива, поэтому следует избегать их одновременного приема.

Симвастатин Зентива не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV и V типов.

Лечение препаратом Симвастатин Зентива может вызывать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности.

Среди предрасполагающих факторов для развития миопатии выделяют пожилой возраст (старше 65 лет), принадлежность к женскому полу, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек. Риск возникновения этой патологии возрастает при применении с препаратом Симвастатин Зентива одного или нескольких из следующих лекарственных средств: фибраты (гемфиброзил), циклоспорин, нефазодон, макролиды (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые средства из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир), блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, амлодипин), амиодарон, дронедарон, фузидовая кислота. Риск развития миопатии повышается также у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Всех пациентов, начинающих терапию препаратом Симвастатин Зентива, а также пациентов, которым необходимо увеличить дозу препарата, следует информировать о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается.

В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерение активности КФК.

При лечении препаратом Симвастатин Зентива возможно повышение активности сывороточной КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены препарата служит повышение активности КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно ВГН. У больных с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают.

Данные современных исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза.

Препарат эффективен как в качестве монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени лечение проводят под контролем функции почек.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения противодиабетической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

Побочные эффекты препарата Симвастатин

боль в животе, запор, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, астения, головная боль, миопатия, головокружение, судороги, миалгия, рабдомиолиз, парестезии, периферическая нейропатия, кожная сыпь, зуд, алопеция, анемия, синдром повышенной чувствительности к симвастатину (ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматоидная полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к лицу, одышка и недомогание), повышение активности трансаминаз ЩФ и γ- глутамилтрансферазы в плазме крови.

Особые указания по применению препарата Симвастатин

Симвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы иногда вызывают миопатию, которая проявляется миалгией или мышечной слабостью, ассоциированными со значительным повышением уровня креатинкиназы. Рабдомиолиз отмечается редко. Терапию симвастатином необходимо прекратить в случае диагностированной или предполагаемой миопатии. До назначения симвастатина и периодически в ходе лечения, на протяжении 1 года или до года после последнего повышения дозы, у всех больных необходимо контролировать функцию печени. Пациенты, у которых доза была повышена до 80 мг, должны быть обследованы повторно через 3 мес. Особое внимание следует уделять больным с повышенным уровнем трансаминаз в плазме крови. Им требуется немедленно произвести повторные исследования данных показателей, а в ходе лечения повторять анализы более часто. При наличии тенденции к повышению уровня трансаминаз плазмы крови, особенно если он устойчиво превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначают лицам, злоупотребляющим алкоголем, а также при наличии в анамнезе заболеваний печени. Заболевания печени в острый период или необъяснимое повышение уровня трансаминаз плазмы крови являются противопоказаниями к лечению симвастатином. Безопасность и эффективность симвастатина у детей не установлена.

СИМВАСТАТИН

Особые указания

Миопатия / Рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности КФК (более чем в 10 раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН)). Миопатия может проявлять­ся в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой по­чечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. В редких случа­ях наблюдался летальный исход. Риск развития миопатии увеличивается за счёт повышения концентрации в плазме крови веществ, обладающих инги­бирующим действием в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Факторы риска развития миопатии включают в себя пожилой возраст (> 65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотериоз и нарушения функции почек.

Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы риск разви­тии миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В клинических исследованиях (медиана длительности наблюдения составила 4 года) частота миопатии при применении доз 20, 40 и 80 мг в сутки составляла 0,03%, 0,08% и 0,61% соот­ветственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным на­блюдением, а ряд препаратов, которые могут взаимодействовать с симвастатином, не применялись.

В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средняя длительность наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составила примерно 1,0%, а у паци­ентов, принимавших препарат в дозе 20 мг в сутки — 0,02%. Примерно поло­вина случаев миопатии были зарегистрированы в течение первого года лече­ния. Частота миопатии в течение каждого следующего года лечения состав­ляла примерно 0,1%.

У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других статинов, вызывающих сопос­тавимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, симвастатин в дозе 80 мг в сутки следует назначать только

пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь терапевтического эффекта, а предпола­гаемая польза лечения превосходит возможный риск. Если пациенту, принимающему симвастатин в дозе 80 мг, требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с симвастатином, то необходимо снизить дозу симвастатина или назначить другой статин, обладающий меньшим по­тенциалом к лекарственному взаимодействию (см. разделы Противопоказа­ния» и «Способ применения и дозы»).

Все пациенты, которые начинают терапию препаратом Симвастатин, а также пациенты, которым необходимо увеличивать дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинфор­мированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия препаратом Симвастатин должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или хотя бы предполагается.

Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышением активности КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немед­ленного прекращения приёма симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК снижается. У пациентов, начинающих принимать сим­вастатин или переходящих на повышение дозы препарата, целесообразно пе­риодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симваста­тином, имели осложнённый анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения.

Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивает при одновременном применении симвастатина со следующими препаратами:

Противопоказанные препараты

• Мощные ингибиторы изофермента
  CYP3A4:
  сопутствующая тера­пия мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 в терапевтических дозах (например,
  итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ, боцепревиром, телапревиром или нефазодоном)
  противопоказана. Если избежать лечения итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином нельзя, тера- пю симвастатином следует прервать на период их применения, (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарст­венными препаратами»),
• Гемфиброзил, циклоспорин или даназол:

  одновременное примене­ние этих препаратов с симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания и взаимодействие с другими лекарственными пре­паратами»).

Другие препараты

• Другие фибраты: у пациентов, принимающих фибраты кроме гем- фиброзила

  (см. раздел «Противопоказания»)
  или фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки.
  При одновре­менном применении симвастатина и фенофибрата риск развития мио- патии не превышает сумму рисков при лечении каждым препаратом по отдельности. Назначать фенофибрат в сочетании с симвастатином сле­дует осторожно, так как оба препарата могут вызывать миопатию. При­соединение фибратов к симваститину обычно приводит к небольшому дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП, однако позво­ляет достичь более выраженного снижения концентрации ТГ и повы­шение концентрации ХС ЛПВП. В небольших коротких клинических исследованиях, в которых оба препарата применяли под тщательным наблюдением, комбинированная терапия фибратами с симвастатином не сопровождалась развитием миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Амиодарои: у пациентов, принимающих амиодарон, доза симва- статина не должна превышать 20 мг в сутки

(см. раздел «Взаимо­действие с другими лекарственными препаратами»).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

• Верапамил или дилтиазем: у пациентов, принимающих верапа- мил или дилтиазем, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки

  (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными пре­паратами»).

• Амлодипин: у пациентов, принимающих амлодипин, доза симва­статина не должна превышать 40 мг в сутки

  (см. раздел «Взаимо­действие с другими лекарственными препаратами»).

Умеренные ингибиторы изофермента
CYP3A4:
при одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей ак­тивностью в отношении изофермента CYP3A4, и симвастатина, осо­бенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии.

Фузидовая кислота:

у пациентов, принимающих одновременно фузидовую кислоту и симвастатин, может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препа­ратами»). При одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина пациенты должны находиться под тщательным наблк» дением. Возможен перерыв в лечении симвастатином.

Никотиновая кислота (> 1 г/ сут):

при одновременном применений симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (> 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. В про­должающемся двойном слепом, рандомизированном клиническом ис­следовании, которое проводится в Китае, Великобритании и Сканди­навии, при промежуточном анализе безопасности, выполненном неза­висимым комитетом, было показано, что частота развития миопатии примерно у 4700 пациентов (Великобритания/Скандинавия), принимавших симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг в соче­тании с ларопипрантом/ никотиновой кислотой замедленного высво­бождения в дозе 40 мг/2 г, была сопоставима с общей частотой мио- патии во всех клинических исследованиях симвастатина 40 мг (0,08%). Однако примерно у 3900 пациентов китайской национально­сти в той же группе частота миопатии была выше ожидаемой (при­мерно 0,9%). В контрольной группе (плацебо + симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/ 40 мг) риск развития миопатии у 8600 па­циентов китайской, британской и скандинавской национальностей повышен не был. Учитывая более высокую частоту миопатии у паци­ентов китайской национальности, необходимо соблюдать осторож­ность при приёме симвастатина (особенно в дозах > 40 мг) в сочета­нии с никотиновой кислотой или препаратами, содержащими никотин новую кислоту, в липидснижающих дозах (> 1 г/сут) у представителей данной национальности. Поскольку риск развития миопатии зависит от дозы, поэтому пациентам китайской национальности не рекомеш дуется назначать симвастатин в дозе 80 мг в сочетании с никотиновой кислотой или препаратами, содержащими никотиновую кислоту, в липидснижающих дозах (> 1 г/сут). Данных об увеличении риска раз- вития миопатии при сочетанном лечении у других представителей монголоидной расы нет (см. раздел «Взаимодействие с другими ле­карственными препаратами»).

Влияние на печень

У некоторых взрослых пациентов, принимавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня активности «печеночных» ферментов (более чем в 3 раза превышающее ВГН). При прекращении или прерывании назна­чения препарата активность «печеночных» трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Повышение активности «печеночных» трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптома­тикой. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было. Некоторые из указанных выше пациентов имели отклонения в результатах функцио­нальных печеночных проб до начала лечения симвастатином и/или злоупот­ребляли алкоголем.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показания­ми всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к указанной дозировке, затем через 3 месяца после начала её применения и далее регулярно повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять па­циентам с повышенной активностью сывороточных трансаминаз. Этим паци­ентам необходимо повторить исследование в ближайшее время и в после­дующем проводить его регулярно до нормализации активности сывороточных трансаминаз. В тех случая, когда активность «печеночных» трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза ВГН, препарат следует отменить. Причиной повышения активности аланинаминотрансфера- зы (АЛТ) может быть повреждение мышц, поэтому рост активности АЛТ и КФК может указывать на развитие миопатии (см. раздел «Особые указания, Миопатия/Рабдомиолиз»).

Были получены редкие пострегистрационные сообщения о фатальных и не­фатальных случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, приг нимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастати­ном развивается серьёзное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо незамедлительно прервать терапию. Если другой причины развития данной патологии не было выявлено, повторное назначение симвастатина противопоказано.

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или пациентов с нарушением функции печени, препарат следует применять с особой осторожностью. Ак­тивное заболевание печени или необъяснимое повышение активности ами- нотрансфераз являются противопоказаниями к назначению симвастатина.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипиде- мическими препаратами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превы­шающее ВГН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изме­нения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий ха­рактер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали преры­вания лечения.

Офтальмологическое обследование

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет

Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей и подрост­ков в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были оценены в контролируемых клинических исследованиях с участием юношей 10-17 лет и девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менар­хе. У пациентов детского возраста, принимавших симвастатин, профиль по­бочных эффектов был схожим с таковым у пациентов, принимавших плаце­бо. Применение симвастатина в дозе > 40 мг в сутки не изучалось у пациентов детского и подросткового возраста.

В данном исследовании не наблюдалось заметного влияния приёма симвастатина на рост и половое со­зревание юношей и девушек, или какого-либо влияния на продолжитель­ность менструального цикла у девушек. Девушки должны быть проконсуль­тированы о надлежащих методах контрацепции во время лечения симваста- тином (см. раздел «Противопоказания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Применение симвастатина не изучалось у детей младше 10 лет и у девушек 10-17 лет до менархе.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет, эффективность симвастатина, оцениваемая по уровню снижения концентрации ОХС и ХС ЛПНП, такая же, как и в популяции в целом, достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось. Однако в клиническом ис­следовании применения симвастатина в дозе 80 мг в сутки у пациентов стар­ше 65 лет наблюдался повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Взаимодействия препарата Симвастатин

Риск развития миопатии повышается при сопутствующем лечении препаратами, вызывающими развитие миопатии при изолированном назначении (гемфиброзил и другие фибраты), а также никотиновая кислота в гиполипидемических дозах (более 1 г/ сут). Симвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются цитохромом Р450 изоформой 3А4, поэтому препараты, которые в тарапевтических дозах оказывают ингибирующий эффект на этот путь метаболизма, могут существенно повысить в плазме уровень ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таким образом повысить риск развития миопатии. К ним относят циклоспорин, мибефрадил (антагонист кальция класса тетралолов), итраконазол, кетоконазол и другие противогрибковые азолы, антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), и антидепрессант нефазодон. Симвастатин может усиливать эффект антикоагулянтов кумаринового ряда.