Артериальная гипертензия: 3 группы ЛС

Для длительного лечения гипертензии на сегодняшний момент рекомендовано пять основных групп лекарственных препаратов. О двух из них — ингибиторах АПФ и антагонистах рецепторов ангиотензина II, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), — мы уже рассказывали ранее. В этой статье мы опишем еще три группы антигипертензивных средств и подскажем, на что обратить внимание первостольнику, обслуживающему рецепты на эти препараты, и о чем ему стоит предупредить покупателя. Итак, сегодня в фокусе внимания диуретики, бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Диуретики

Сохранение водно-солевого баланса в организме — важнейшее условие поддержания стабильных показателей артериального давления. Почечные нефроны регулируют объем жидкости и содержание электролитов в организме посредством секреции и реабсорбции. Водно-солевой баланс может нарушаться при ряде состояний, в том числе при гипертонической болезни, сердечной или почечной недостаточности, а также при нефротическом синдроме, циррозе и др.

Нормализовать водно-солевое равновесие позволяют диуретики, увеличивающие скорость потока мочи и экскреции Na+ и сопутствующего аниона, обычно Cl-. Основной детерминантой объема внеклеточной жидкости в организме является NaCl, и большинство диуретиков уменьшают объем внеклеточной жидкости путем снижения общего содержания NaCl в организме [1].

Сегодня для лечения артериальной гипертензии применяются как тиазидные и тиазидоподобные, так и петлевые диуретики.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Механизм действия

Тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства действуют главным образом в кортикальном сегменте петли нефрона, на участке ингибирования реабсорбции катионов (калия, натрия, магния). Они блокируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего увеличивается выведение этих электролитов с мочой. Выведение же ионов кальция, напротив, снижается [2]. Это сопровождается усилением диуреза и уменьшением объема циркулирующей крови [3].

У больных пожилого возраста более эффективны тиазидные и тиазидоподобные средства, чем β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ [3].

Даже в низких дозах они обладают довольно высокой антигипертензивной активностью, не уступающей эффекту антагонистов кальция, α1‑адреноблокаторов [4].

По данным исследований, на фоне регулярного приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков систолическое артериальное давление (АД) снижается в среднем на 10–20 мм рт. ст., а диастолическое — на 5–15 мм рт. ст. Кроме того, препараты этой группы снижают периферический сосудистый тонус [2].

Показания и свойства

Препараты этой группы применяются как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами при артериальной гипертензии. Кроме того, их назначают при хронической сердечной недостаточности, нарушениях работы почек, предменструальном синдроме (для уменьшения сопутствующих ПМС отеков).

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и большинство других классов современных антигипертензивных ЛС, проявляют комплексный сердечно-сосудистый эффект [3]:

снижают АД;
предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений;
уменьшают сердечно-сосудистую смертность.

Влияние на сердечно-сосудистые риски обусловлено способностью препаратов этой группы обеспечивать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Еще одно положительное их свойство — повышение эффективности антигипертензивных препаратов остальных четырех фармакологических групп.

При приеме некоторых препаратов этой группы увеличивается уровень мочевой кислоты, незначительно — глюкозы и атерогенных липидов [2].

Отдельные представители

Гидрохлоротиазид относится к числу самых изученных и популярных диуретиков, применяющихся для лечения артериальной гипертензии. Эффективность и высокий профиль безопасности были доказаны в длительных рандомизированных исследованиях, поэтому именно этот диуретик является одним из препаратов выбора для длительного лечения гипертензии [4].
Индапамид, в отличие от других тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков блокирует кальциевые каналы мышечной стенки артерий, снижая периферическое сосудистое сопротивление и оказывая прямое сосудорасширяющее действие [2, 5]. Индапамид доказал значительные органопротективные эффекты — регрессию гипертрофии левого желудочка, защиту почек. По влиянию на уровень систолического давления значительно превосходит гипотиазид [5]. Кроме того, препарат не влияет на уровень глюкозы и подходит для применения при сахарном диабете [2].

Переносимость

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики в низких дозах хорошо переносятся и не вызывают существенных изменений углеводного и липидного обмена. Изредка, как правило у мужчин, на фоне приема препаратов может развиться подагра [4]. Кроме того, для тиазидных диуретиков свойственно неблагоприятное влияние на эректильную функцию.

О чем предупредить клиента?

На фоне лечения может нарушаться электролитный баланс, поэтому при появлении сухости во рту, жажды, нарушения сердечного ритма, необычной усталости на фоне лечения следует как можно быстрее связаться с лечащим врачом [6].
При совместном приеме с алкоголем может возникать ортостатическая гипотензия (резкое снижение давления при перемене положения тела с горизонтального на вертикальное) [6].
В начале лечения препаратами этой группы не рекомендуется водить автомобиль и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Длительность этого периода индивидуальна [6].
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут способствовать развитию эректильной дисфункции. Если клиент приобретает препараты этой группы (в том числе и в составе комбинированных средств) и ингибиторы ФДЭ-5, уместно предупредить его о возможном негативном влиянии первых на сексуальную функцию.

Тиазидные диуретики в лечении артериальной гипертонии

Хлоротиазид – первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, был создан в 1956 г. В 1957 г. был синтезирован гидрохлоротиазид (ГХТ), который вытеснил хлортиазид из клинической практики благодаря более высокой эффективности. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид. Наиболее часто использующимися и, следовательно, наиболее изученными, представителями диуретиков в клинических исследованиях являются хлорталидон, ГХТ и индапамид (в том числе в форме индапамида–ретард). В нашей стране наиболее популярными диуретиками являются ГХТ и индапамид (индапамид–ретард). Однако несмотря на признание клинической ценности этого класса препаратов в последние годы их лидирующие позиции подвергались сомнению, и связано это было прежде всего с обсуждением их метаболических эффектов, с результатами исследования ACCOMPLISH [7] и новым мета–анализом антигипертензивных эффектов ГХТ [8]. Метаболические эффекты диуретиков: мифы и реальность В качестве аргументов против приоритетного применения ТД в качестве препаратов первого выбора используются отрицательные метаболические эффекты на углеводный, липидный и пуриновый обмены, электролитные нарушения. Наиболее значительные дебаты развернулись в последние годы вокруг «диабетогенного» действия ТД. Препарат считается существенным фактором в манифестации сахарного диабета (СД), если, во–первых, количество пациентов с развившимся СД на фоне использования этого препарата больше, чем при естественном течении АГ, и, во–вторых, развитие СД на фоне терапии сопровождается ухудшением клинических исходов. Имеющиеся данные позволяют обсуждать различия между основными классами лекарственных препаратов в отношении развития новых случаев СД. Однако значение существующих доказательств на сегодняшний день следует считать ограниченным, прежде всего ввиду того, что ни в одном из завершившихся крупных контролируемых исследований развитие нового СД не являлось первичной конечной точкой. Анализ 27 рандомизированных контролируемых исследований с включением 158709 пациентов (из них 33395 с СД), сравнивающих влияние «старого» и «нового» режимов антигипертензивной терапии на сердечно–сосудистые события и смертность у пациентов с АГ в зависимости от наличия СД, не выявил различий в снижении риска основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с наличием или отсутствием СД на фоне терапии, основанной на иАПФ, АК, АРА II и ТД/БАБ. Более жесткий контроль АД сопровождался значительным снижением основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с СД по сравнению с пациентами, не имеющими СД [9]. Следовательно, все современные классы антигипертензивных препаратов, включая ТД, могут быть использованы в лечении АГ. В когортном исследовании ARIC (Atherosclerotic Risk in Community cohort, n=13877) – одном из наиболее методически качественных наблюдений – при анализе подгруппы с АГ (3804 чел.) терапия ТД по сравнению с нелеченными больными не сопровождалась увеличением частоты СД (ОР 0,91, 95% ДИ 0,73–1,13), что существенно не отличалось от данных в отношении иАПФ (ОР 0,98, 95% ДИ 0,72–1,34) или АК (ОР 1,17, 95% ДИ 0,83–1,66) [10]. К достоверному увеличению новых случаев СД приводила лишь терапия ББ (ОР 1,28, 95% ДИ 1,04–1,57; p<0,05). В исследованиях EWPHE, STOP–Hypertension–2, INSIGHT, ALLHAT, LIFE, ASCOT–BPLA в группах, где назначался ТД, действительно отмечалась более высокая частота СД [11–16]. При этом EWPHE, STOP–Hypertension–2, INSIGHT и ALLHAT не выявили преимуществ других препаратов над ТД в отношении исходов [12,13,14,16]. В исследовании LIFE [15] были выявлены различия по первичной конечной точке, в ASCOT–BPLA [11] – по вторичным сердечно–сосудистым исходам, однако следует помнить, что в последних двух исследованиях ТД не были основными препаратами. Представляется важным отметить существенные методические различия при определении новых случаев СД. Например, в исследовании EWPHE оценка новых случаев СД основывалась на сообщениях врачей [12]. Итак, ни в одном из завершившихся исследований новые случаи СД не рассматривались, как первичная конечная точка. Противоречивость результатов в отношении новых случаев СД может быть следствием разного дизайна и продолжительности исследования, размеров выборок, групп сравнения, популяций пациентов, лабораторных методик, лекарственных препаратов и применяемых дозировок. Данные, полученные при сравнении двух режимов терапии, могут в равной мере отражать как положительный эффект одного препарата, так и отрицательный другого. Несмотря на потенциально отрицательное влияние ТД на метаболизм глюкозы, терапия этим классом препаратов приводит к снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ. Любые возможные отрицательные метаболические эффекты терапии ТД компенсируются положительным влиянием на другие сердечно–сосудистые конечные точки и общую смертность. Лечение относительно высокими дозами ТД в течение первого года может сопровождаться повышением уровня общего ХС, ХС ЛПНП на 5–7% без существенного влияния на ХС ЛПВП, ни в одном из длительных исследований не выявлено повышения уровня сывороточного ХС на фоне терапии ТД по сравнению с плацебо [17]. Эффективность ТД в отношении частоты инсультов, ИБС, сердечно–сосудистых заболеваний не зависела от исходного уровня ХС в исследовании SHEP [18]. Неблагоприятные эффекты ТД в отношении липидного обмена являются дозозависимыми. На современном этапе ГХТ используется в низких дозах, безопасных с точки зрения влияния на липидный обмен, а индапамид–ретард обладает минимальным эффектом в отношении метаболизма глюкозы и липидов. Влияние длительной терапии ТД на уровни ХС минимально и, возможно, имеет ограниченное клиническое значение. Пациенты могут получать ТД независимо от исходного уровня липидов, особенно учитывая возможность терапии статинами. Риск развития электролитных нарушений (в первую очередь гипокалиемии) определяется исходным содержанием калия в организме, уровнем потребления соли во время лечения, дозами диуретиков. Для современной дозы ГХТ 12,5–25 мг/сут. влияния на уровень сывороточного калия минимальны. Для профилактики гипокалиемии, индуцированной диуретиками, рекомендуется использование минимальных доз диуретиков (ГХТ 12,5–25 мг/сут., индапамид–ретард 1,5 мг/сут.), уменьшение потребления натрия до 2,5 мг/сут., увеличение потребления калия, применение диуретиков в составе комбинированной терапии. Развитие гипокалиемии при назначении низких доз диуретиков является фактором, требующим исключения первичного гиперальдостеронизма [17]. Повышение в сыворотке крови уровня мочевой кислоты, связанное с усилением ее реабсорбции в проксимальных канальцах, является также дозозависимым эффектом терапии ТД [17]. К положительным метаболическим эффектам ТД, которые практически не обсуждаются, относится их способность повышать плотность кости. Лечение ГХТ сопровождается повышением резорбции кальция почечными канальцами, снижением активности общей и костно–специфичной щелочной фосфатазы, благоприятным влиянием на маркеры образования кости (N–телопептид и остеокальцин). В нескольких РКИ оценивалось, улучшает ли ГХТ плотность кости, изучались возможные механизмы, которые могли бы объяснить эти эффекты [19–22]. Так, например, в рандомизированном двойном слепом двухгодичном исследовании сравнивались ГХТ 50 мг/сут. против плацебо у 138 здоровых женщин в постменопаузе [19]. Обнаружены значимые эффекты в группе активной терапии на общую плотность костей голени и предплечья, отсутствие влияния на позвоночник, шейку бедренной кости. ТД оказались способны предотвращать переломы, что особенно важно у пожилых пациентов с остеопорозом (не является отдельным показанием, рассматривается как дополнительный положительный метаболический эффект). По данным когортного исследования с участием 7891 пациента старше 55 лет (средний возраст 68,9 лет), терапия ТД в течение года сопровождалась статистически значимым снижением риска переломов бедра (ОР 0,46, 95% ДИ 0,21–0,96) по сравнению с лицами, не получавшими лечения диуретиками. Однако через 4 мес после прекращения терапии ТД риск переломов соответствовал таковому до лечения [21]. Таким образом, неблагоприятные метаболические эффекты минимально выражены при использовании диуретиков в низких дозах и не приводят к нежелательным клиническим последствиям, а способность ТД влиять на плотность костной ткани и снижать риск развития остеопороза заслуживает внимания в ряде клинических ситуаций. Изменили ли результаты исследования ACCOMPLISH место диуретиков в лечении АГ? Основным результатом исследования ACCOMPLISH (Аvoiding Сardiovascular Events in Сombination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [7] стало достоверное на 20% снижение относительного риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности (первичной комбинированной конечной точки) в группе больных АГ высокого риска (n=11506), получавших беназеприл/амлодипин, по сравнению с получавшими беназеприл/гидрохлоротиазид, через 36 мес. наблюдения. На сегодняшний день это¬¬ единственное исследование, в котором сравнивались исходы при использовании двух фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Предвидя главный вопрос в связи с результатами ACCOMPLISH, должна ли комбинация иАПФ с антагонистом кальция вытеснить комбинацию иАПФ с тиазидным диуретиком, авторы подчеркнули, что «результаты исследования не должны вызывать сомнений в способности диуретиков снижать риск сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ» [7]. В качестве объяснения полученных результатов обсуждались особенности группы наблюдения, особенности конечной точки, выбор диуретика, дозы амлодипина и гидрохлоротиазида. Группа наблюдения оказалась популяцией с показаниями для назначения антагониста кальция и относительными противопоказаниями для назначения тиазидного диуретика [3–5]: средний возраст пациентов составил 68 лет, 60% из них имели в анамнезе сахарный диабет, 50% – ожирение, 36% – коронарную реваскуляризацию, 23% – инфаркт миокарда, 11% – анамнез нестабильной стенокардии (не включались пациенты с бессимптомной систолической дисфункцией). Таким образом, популяция ACCOMPLISH была нерепрезентативной, и, следовательно, его результаты не могут быть экстраполированы на всех больных АГ. Кроме того, переносимость терапии комбинацией, включавшей ГХТ, была лучше, чем комбинацией с использованием амлодипина. В состав первичной комбинированной конечной точки не входила госпитализация в связи с сердечной недостаточностью (событие, по способности предотвращать которое антагонисты кальция заведомо уступают другим препаратам, включая тиазидные диуретики) [23,24], но включалась коронарная реваскуляризация (обычно является компонентом вторичной конечной точки). При этом на долю реваскуляризации пришлось более 40% событий, регистрировавшихся в качестве первичной конечной точки. Таким образом, ряд особенностей популяции наблюдения и первичной конечной точки во многом объясняют полученные различия. Другая обсуждавшаяся причина – выбор диуретика с предположением о том, что ГХТ менее эффективен, чем хлорталидон в отношении снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений. Гидрохлоротиазид и хлорталидон различаются по своим фармакокинетическим характеристикам. ГХТ начинает действовать через 2 ч после приема, пик его эффекта наступает через 4–6 ч. При однократном приеме продолжительность действия составляет около 12 ч. При длительном применении продолжительность антигипертензивного эффекта увеличивается и достигает 24 ч. Знание особенностей фармакокинетики ГХТ может уберечь от распространенной ошибки – преждевременной смены тактики терапии. В отличие от ГХТ пик действия хлорталидона наступает через 6 часов. При этом препарат обладает очень большим периодом полувыведения – около 42 часов. Это связано с тем, что хлорталидон накапливается в эритроцитах и медленно высвобождается из них в плазму, обеспечивая продолжительный терапевтический эффект. О том, что фармакокинетические характеристики ГХТ не отразились на контроле АД в исследовании ACCOMPLISH, свидетельствуют результаты подисследования с использованием СМАД, которые подтвердили сопоставимость контроля АД [25]. Мета–анализ, специально посвященный сравнению результатов исследований с использованием хлорталадиона или других ТД, в том числе ГХТ (5 исследований, в 2–х из которых использовался хлорталидон), не выявил существенных различий по влиянию хлорталидона и других ТД на клинические исходы [26]. Таким образом, в настоящее время не существует сильных доказательств в поддержку применения хлорталидона вместо ГХТ. Имеющиеся данные говорят о том, что один из этих двух препаратов следует применять для лечения АГ. Вопрос о преимуществах одного препарата над другим может быть решен только в исследовании с прямым их сравнением. Критику эффективности ГХТ содержал и мета–анализ исследований, в которых сравнивались антигипертензивные эффекты ГХТ с другими препаратами, с заключением, что ГХТ является «слабым препаратом», эффективность которого в современных дозах 12,5–25 мг/сут. «не была доказана ни в одном из рандомизированных контролируемых исследований», и что он «должен быть исключен из числа антигипертензивных препаратов первого выбора» [8]. Необходимо отметить, что в данный мета–анализ включались исследования, в которых ГХТ в суточных дозах 12,5 и 25 мг использовался в качестве монотерапии. Мета–анализу, как методическому подходу, свойственен ряд известных ограничений, и по своей доказательной силе он существенно уступает двойным слепым рандомизированным исследованиям. В двойном слепом рандомизированном исследовании эффективности применения индапамида–ретард, амлодипина или гидрохлоротиазида (Гипотиазида) у пожилых пациентов была показана схожая эффективность режимов терапии [27] (рис. 1). С точки зрения современных рекомендаций по АГ очевидна неактуальность рассмотрения монотерапии диуретиками в качестве стратегии преимущественного выбора. Единым позицией всех современных рекомендаций по АГ является акцент на комбинированную антигипертензивную терапию, и с этой точки зрения очень важным представляется факт, что ГХТ увеличивает эффективность всех без исключения классов антигипертензивных препаратов при использовании в комбинированном режиме. Кроме того, практически все представители классов иАПФ, АРА II и некоторые b–блокаторы имеют форму фиксированных комбинаций, содержащих именно ГХТ в дозе 12,5–25 мг. Более того, именно ГХТ входит в состав первой зарегистрированной фиксированной трехкомпонентной комбинации АРАII, АК и ТД. Все это ставит ГХТ на позиции самого широко применяемого ТД во всем мире. Эффективность ГХТ в качестве стартовой или дополнительной терапии в отношении исходов хорошо изучена в рандомизированных контролируемых исследованиях (табл. 1). Использование препарата в низких дозах сопровождалось улучшением исходов в ряде ранних и современных исследований в области АГ. Так, в плацебо–контролируемом исследовании EWPHE (European Working Party on High blood pressure in the Elderly trial) у пациентов старше 60 лет (средний возраст 72 года) в группе терапии ГХТ 25 мг/сут. и триамтереном 50 мг/сут. отмечалось достоверное уменьшение сердечно–сосудистой смертности, смертности от инфаркта миокарда, число несмертельных цереброваскулярных осложнений [12]. По данным сравнительного исследования MRC Substudy (Medical Research Council trial of treatment hypertension in older adults), в группе больных, получавших диуретики (амилорид 2,5 мг/сут. + ГХТ 25 мг/сут.), достоверно снизился риск развития инсультов, сердечных событий и всех сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с группой плацебо. В группе атенолола 50 мг/сут. не выявлено достоверного уменьшения частоты вышеуказанных событий [28]. В исследовании ANBP–2 (Second Australian National Blood Pressure Study) у 6083 пожилых пациентов при равном значительном снижении АД были получены неоднозначные результаты о преимуществах иАПФ перед ГХТ. Ингибиторы АПФ были более эффективны в отношении предотвращения комбинации сердечно–сосудистых событий (ОР 0,89, 95% ДИ 0,79–1,00; p=0,05). При этом в группе иАПФ риск развития смертельного инсульта был почти в два раза выше по сравнению с группой диуретика (ОР 1,91, 95% ДИ 1,04–3,5, p=0,01) [29]. Анализ результатов исследования LIFE, в ходе которого из 9193 больных АГ с ЭКГ–ГЛЖ 70% получали ГХТ дополнительно к основной терапии лозартаном или атенололом в течение 4,8 лет наблюдения [30], был специально адресован вопросу, как прием ГХТ повлиял на исходы. Результаты анализа показали, что дополнительное назначение ГХТ 12,5–25 мг/сут. ассоциировалось с более низкой сердечно–сосудистой заболеваемостью, сердечно–сосудистой и общей смертностью независимо от снижения АД, регресса ГЛЖ и рандомизированной терапии. У больных, получавших диуретик, по сравнению с не получавшими, ОР комбинированной конечной точки составил 0,70 (0,62–0,80), сердечно–сосудистой смерти 0,58 (0,47–0,71), инфаркта миокарда 0,64 (0,51–0,79), инсульта 0,82 (0,68–0,99), смерти от любой причины 0,55 (0,47–0,64). Таким образом, данные рандомизированных контролируемых исследований убедительно демонстрируют способность ГХТ в дозировке 12,5–25 мг/сут. улучшать клинические исходы при АГ и ценность этого препарата в ее лечении. Заключение Тиазидные диуретики по–прежнему остаются краеугольным камнем современной антигипертензивной терапии и являются доступным эффективным классом антигипертензивных препаратов. Это один из классов антигипертензивных препаратов, который в полной мере сохранил свое значение в лечении АГ с момента своего создания. Неблагоприятные метаболические эффекты минимально выражены при использовании тиазидных диуретиков в низких дозах и не приводят к нежелательным клиническим последствиям. Гидрохлоротиазид – один из наиболее изученных диуретиков, входит в большинство фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов и в настоящее время остается одним из наиболее важных препаратов для снижения АД, достоверно уменьшая риск развития сердечно–сосудистых осложнений и снижая смертность от сердечно–сосудистых заболеваний.

Литература 1. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252. 2. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983–1992. 3. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC); Journal of Hypertension. 25(6):1105–1187, June 2007. 4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2008; 7(6) 5. Mancia G, Laurent S, Agabiti–Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27:2121–2158 6. Williams B., Poulter N.R., Brown M.J. et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS–IV): summary. BMJ 2004;328:634–64 7. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–28 8. Messerli FH et al. Hydrochlorothiazide is inappropriate for first–line antihypertensive therapy. ESH Meeting; June 12–16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB1.3. 9. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure–lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med. 2005;165:1410–9. 10. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905–912 11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906. 12. Fletcher A., Amery A., Birkenhager W. et al. Risks and benefits in the trial of the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly. J Hipertens 1991;9:225–2230 13. Нansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999;354:1751–1756. 14. Mancia G., Broun M., Castaigne A. et al. Outcomes with nifedipine GITS or co–amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003;41:431–436. 15. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeidsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995–1003. 16. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hipertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997. 17. Michael E. Ernst, Pharm.D., and Marvin Moser, M.D. Use of Diuretics in Patients with Hypertension N Engl J Med 2009;361:2153–64. 18. Savage P.H., Pressel S.L., Curb D. et al. Influence of long–term, low–dose, diuretic–based anyhypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension. Arch Intern Med 1998;158:741–751. 19. Raid I.R., Ames R.W., Orr–Walker B.J. et al. Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Med. 2000;109:362–370. 20. LaCroix A.Z., Ott S.M., Ichikawa L. et al. Low–Dose Hydrochlorothiazide and Preservation of Bone Mineral Density in Older Adults: A Randomized, Double–Blind, Placebo–Controlled Trial. Ann Intern Med. 2000;133:516 – 526. 21. Schoofs M., Klift M., Hofman A. et al. Thiazide diuretics and the risk for hip fracture. Ann Intern Med. 2003;139:476–482. 22. Raid I.R., Ames R.W., Orr–Walker B.J. et al. Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Med. 2000;109:362–370. 23. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first–line agents: a network meta–analysis. JAMA 2003;289:2534–44. 24. Costanzo P, Perrone–Filardi P, Petretta M et al. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta–analysis of 175,634 patients. J Hypertens 2009; 27:1136–1151 25. https://www.medscape.com/viewarticle/702679 26. Barry L. Carter, Michael E. Ernst and Jerome D. Cohen Hydrochlorothiazide Versus Chlorthalidone: Evidence Supporting Their Interchangeability Hypertension 2004; 43;4–9 27. Emeriau JP, Knauf H., Pujadas J.O. et al. A comparison of indapamide SR 1.5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double–blind controlled study. J Hypertens 2001; 19;343–350 28. Medical research council working party. Medical research counsil trial to treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405–12. 29. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin–converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in elderly. N Engl J Med 2003;348:583–592. 30. Okin PM, Devereux RB; Hille DA et al. Concomitant Hydrochlorothiazide Therapy in Hypertensive Patients is Associated with Reduced Cardiovascular Morbidity and Mortality.

Петлевые диуретики

Механизм действия

Действующие на уровне петли Генле диуретики являются наиболее сильнодействующими представителями этого класса препаратов, поскольку через этот сегмент нефрона реабсорбируется 20–30 % всего профильтрованного натрия. Уменьшая объем циркулирующей крови, петлевые диуретики снижают нагрузку на миокард, уменьшают застойные явления в легких и расслабляют стенку сосудов. Им свойственны быстрое начало действия и мощный краткосрочный эффект [7].

Показания и свойства

Область применения петлевых диуретиков, как правило, ограничена неотложными ситуациями. Их назначают при отечном синдроме различного происхождения. При артериальной гипертензии препараты этого ряда используются при гипертонических кризах, устойчивости к тиазидным диуретикам, а также при сопутствующей тяжелой почечной недостаточности [7]. Исключение может составлять современный петлевой диуретик торасемид.

Отдельные представители

Фуросемид — мощный петлевой диуретик. Расширяет сосуды, увеличивает почечный кровоток, обладает антиагрегационной активностью. Применяется при острых состояниях, редко — для лечения гипертонической болезни [6]. Препарат «резервируют» для пациентов, устойчивых к традиционной антигипертензивной терапии.
Торасемид — петлевой диуретик, который характеризуется менее выраженным пиковым эффектом и большей продолжительностью действия по сравнению с фуросемидом. Антигипертензивный эффект доказан в ряде клинических исследований. Применяют как для долгосрочного лечения гипертонии, так и в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности [7]. Тем не менее, в современных руководствах по лечению АГ препарат не упоминается в качестве средства первой линии терапии [3].

Переносимость

Петлевые диуретики могут способствовать резкому снижению давления и развитию ортостатической гипотензии.

О чем предупредить клиента?

На фоне приема петлевых диуретиков может происходить чрезмерная потеря жидкости и/или электролитов. Важно рассказать покупателю, что при появлении сухости во рту, повышенной жажды, головокружения следует как можно быстрее связаться с лечащим врачом.
Петлевые диуретики не рекомендуется применять водителям транспортных средств и людям, работа которых связана с повышенной концентрацией внимания.
Препараты этой группы не следует принимать на ночь из‑за мощного мочегонного эффекта.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы (БАБ) на протяжении многих лет применяются в качестве первой линии терапии артериальной гипертензии.

Механизм действия

В основе действия препаратов этой группы лежит блокада β1- и β2‑адренорецепторов, расположенных в различных органах. В зависимости от селективности блокады, которая определяется по отношению β1/β2, БАБ делятся на селективные и неселективные. Последние (пропранолол, пиндолол, соталол) сегодня практически не применяются в кардиологии [8].

Современные кардиоселективные БАБ (метопролол, бисопролол, бетаксолол и другие) проявляют комплекс сердечно-сосудистых эффектов [8]. Они снижают частоту сердечных сокращений и уменьшают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы за счет блокады синтеза ренина в почках. Таким образом они проявляют антиангинальный и антиаритмический эффекты, а также снижают АД.

Показания и свойства

Препараты этой группы показаны для длительного лечения АГ с сопутствующей стенокардией, а также для лечения после перенесенного инфаркта миокарда и при некоторых видах аритмии.

Однако БАБ имеют и существенный недостаток: они не влияют на частоту развития сердечно-сосудистых событий и жесткость артерий, а также не оказывают благоприятного влияния на состояние органов-мишеней [8].

Отдельные представители

Бисопролол — один из наиболее популярных селективных β1‑адреноблокаторов. Обеспечивает контролируемое снижение давления, зависящее от дозы. Благодаря высокой селективности может применяться у особых групп пациентов — больных диабетом и пациентов с нарушением липидного обмена [9].
Карведилол — препарат, выделяющийся из ряда селективных БАБ. Проявляет дополнительный вазодилатирующий эффект. Он блокирует β1- и β2‑рецепторы, а также (незначительно) α1‑рецепторы периферических артерий, способствуя снижению периферического сосудистого сопротивления и более выраженному снижению АД по сравнению с другими представителями этой группы.
Небиволол — БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β1‑адренорецепторов. Оказывает непосредственное сосудосуживающее действие за счет стимуляции выработки эндотелием сосудов оксида азота. Переносится значительно лучше, чем другие БАБ [9].

Переносимость

БАБ могут проявлять ряд побочных эффектов, негативно влияющих на качество жизни. Среди них:

нарушение сердечного ритма;
неврологические реакции — депрессия, бессонница;
диспепсические явления — тошнота, рвота, запор или диарея.

У 1 пациента мужского пола из 199‑ти на фоне приема препаратов этой группы развивается эректильная дисфункция [8].

О чем предупредить клиента?

Посетители, изучив инструкцию по применению и ознакомившись с внушительным перечнем побочных эффектов, могут засомневаться, стоит ли принимать такой «вредный» препарат. Задача первостольника — объяснить, что при наличии показаний (артериальной гипертензии на фоне ишемической болезни сердца, нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, мигрени, беременности, глаукомы) польза от приема БАБ значительно выше, чем потенциальный риск побочных эффектов. К тому же, по данным исследований, лишь 3–5 % больных не могут принимать препараты этой группы из‑за развивающихся неблагоприятных реакций [8].

Общепринятые в настоящее время рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ) [1] подразумевают использование в качестве основных лекарственных средств представителей 5 классов антигипертензивных препаратов, среди которых по-прежнему сохраняют свои позиции тиазидные диуретики (ТД). Как и другие антигипертензивные препараты, они не полностью лишены определенных нежелательных эффектов, которые, тем не менее, не являются поводом для отказа от них. Назначение ТД в лечении АГ обосновано с патогенетических позиций, поддержано продолжительным опытом их применения в клинической практике и результатами контролируемых клинических исследований, свидетельствующих о значительном положительном влиянии этого класса лекарств на долгосрочный прогноз пациентов.

Почему ТД стали применять для лечения АГ?

Еще в первой половине ХХ в. задержка натрия и воды была признана в качестве одной из центральных составляющих патогенеза большинства клинических вариантов АГ, более того, нередко именно ей стали придавать решающую роль в формировании стойкого повышения артериального давления (АД) [2]. До появления реально действующих антигипертензивных препаратов у больных АГ, в т. ч. тяжелой, удавалось добиваться заметного снижения АД с помощью резкого ограничения потребления поваренной соли. Классической считают серию исследований Wallace Kempner, в 1940-х гг. продемонстрировавшего возможность значительного снижения АД у пациентов с высокой АГ, обусловленной в т. ч. заболеваниями почек, с помощью изменения пищевого рациона, подразумевавшего исключение продуктов, содержавших соль. Пациенты получали только рис и фрукты; в начале периода наблюдения они очень плохо (вплоть до суицидальных попыток) переносили полное прекращение доступа к поваренной соли. В дальнейшем у многих соленая пища начинала вызывать отвращение, что нередко совпадало с уменьшением систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) [3].

ТД – продукт целенаправленного поиска подходов к управлению функцией канальцевых транспортных систем (интересно, что первоначально этот поиск был направлен на разработку средств, замедляющих экскрецию дорогостоящего пенициллина и, следовательно, пролонгирующих его действие). Способность ТД снижать АД, а в определенных дозах существенно увеличивать диурез определяется их влиянием на транспортер Na+/Cl-дистальных канальцев нефрона [4]. Взаимодействуя с Cl—связывающим центром транспортера, эти препараты обусловливают увеличение экскреции – ионов натрия и хлорида, и, следовательно, рост клиренса осмотически связанной воды, при этом уменьшаются преи постнагрузки на миокард левого желудочка, а АД снижается.

Значение описанных механизмов в развитии антигипертензивного эффекта ТД было установлено еще в конце 1950-х – начале 1960-х гг. Wilson I.M. и соавт. (1959) [5] продемонстрировали, что у больных АГ прием хлоротиазида сопровождается уменьшением объема плазмы крови, массы тела, увеличением экскреции с мочой натрия, хлоридиона и калия; параллельно у большинства пациентов происходило снижение АД. У большинства больных названные эффекты хлоротиазида сохранялись и при продолжительном (12 месяцев) приеме этого препарата, но сравнительно быстро исчезали после его отмены. Таким образом, можно утверждать, что антигипертензивное действие ТД определяется в первую очередь их способностью стимулировать натрийурез и экскрецию осмотически связанной воды.

Удалось ли подтвердить пользу от применения ТД в контролируемых клинических исследованиях?

ТД – класс антигипертензивных препаратов, при использовании которых удалось обосновать необходимость постоянного лечения АГ с достижением и поддержанием целевых величин АД. Хорошо известно, что до второй половины 1970-х гг. практика лечения АГ преимущественно подразумевала купирование гипертонических кризов и снижение АД в той ситуации, если его повышение сопровождалось ухудшением самочувствия, например головной болью. Польза от постоянного приема антигипертензивных препаратов считалась не очевидной, а у некоторых категорий пациентов (например, у пожилых) даже опасной. Тем не менее в начале 1970-х гг. Freis E.D., сопоставив исходы в группах пациентов, которые получали постоянную антигипертензивную терапию (основным компонентом ее был гидралазин) или плацебо, показал достоверное различие в частоте мозговых инсультов, свидетельствовавшее в пользу необходимости постоянного снижения АД [6]. Эти данные были получены в рамках крупного исследования Veterans Administartion Cooperative Study, результаты которого показали также достоверное уменьшение частоты аномалий ЭКГ, достигаемое с помощью постоянного применения антигипертензивных препаратов, в т. ч. гидрохлоротиазида (ГХТ) [7]. Так, частота гипертрофии левого желудочка, регистрируемой на основании увеличения индекса Соколова–Lyon > 35 мм, составила 28 % у принимавших плацебо и 6 % в группе больных, получавших антигипертензивные препараты (p < 0,005). Более того, в исследовании Veterans Administartion Cooperative Study удалось продемонстрировать, что схемы антигипертензивной терапии, включающие ГХТ, при продолжительном использовании позволяют добиваться уменьшения индекса Соколова–Lyon, свидетельствующего о регрессе гипертрофии левого желудочка: частота этого эффекта составила 32 % у получавших лечение и 6 % у принимавших плацебо (p < 0,005).

Исследование Hypertension Detection and Follow-up Program, проведенное в 14 клинических центрах США, включило 10 940 больных ранее нелеченной АГ в возрасте от 30 до 69 лет. Пациентов рандомизировали к общепринятой в тот период схеме антигипертензивной терапии (прием антигипертензивного препарата при наличии клинических показаний) или постоянному приему антигипертензивных средств, обеспечивавших поддержание величины ДАД < 90 мм рт. ст. Пятилетнее наблюдение за пациентами, постоянно получавшими антигипертензивные препараты, должно было подтвердить или опровергнуть пользу от постоянной медикаментозной нормализации АД с точки зрения ее влияния на смертность. Большинство пациентов, включенных в исследование Hypertension Detection and Follow-up Program, получали ГХТ; при необходимости присоединяли другие антигипертензивные препараты.

Вопреки исходным представлениям о том, что постоянный прием антигипертензивных препаратов, особенно обладающих диуретическим эффектом, будет плохо переноситься больными, более 80 % пациентов, рандомизированных к непрерывной антигипертензивной терапии, оказались приверженными ей и более чем у 75 % из них было достигнуто целевое ДАД [8]. Более того, было установлено, что постоянная антигипертензивная терапия с использованием ГХТ позволяет добиваться значительного снижения общей смертности по сравнению с теми, кто получал антигипертензивную терапию эпизодически; это различие оставалось статистически достоверным независимо от степени повышения АД, возраста, пола и расы [9]. Прогностические преимущества постоянной антигипертензивной терапии объяснялись в первую очередь достоверным по сравнению с группой, где антигипертензивные препараты принимали эпизодически, снижением АД [10].

ТД – класс антигипертензивных препаратов, благодаря которому удалось радикально изменить судьбу больных изолированной систолической АГ, продемонстрировав, что они нуждаются в постоянной антигипертензивной терапии (до начала 1990-х гг. у них практически не проводившейся в связи с тем, что ее считали опасной, а повышение АД с возрастом рассматривали как вариант нормы). В исследовании SHEP больные изолированной систолической АГ в возрасте старше 60 лет были рандомизированы к приему ТД хлорталидона (12,5–25 мг) или плацебо. Срок наблюдения составил 5 лет. В качестве первичной конечной точки рассматривали любое впервые возникшее сердечно-сосудистое осложнение. Лечение хлорталидоном сопровождалось уменьшением частоты нефатального мозгового инсульта на 37 %, нефатального острого инфаркта миокарда на 33 %, хронической сердечной недостаточности (левожелудочковой) на 54 %. Кроме того, было зарегистрировано снижение количества транзиторных ишемических атак на 25 %, а также общей (на 13 %), сердечно-сосудистой (на 20 %), цереброваскулярной (на 29 %) и коронарной (на 15 %) смертности [11]. Достигнутое улучшение сердечно-сосудистого прогноза сохранялось и спустя 14 лет после окончания исследования [12].

Хорошо известное крупное контролируемое исследование ALLHAT, результаты которого остаются одним из главных событий кардиологии 2000-х гг., было запланировано с целью возможной демонстрации преимуществ от более новых по сравнению с ТД классов антигипертензивных препаратов (ингибитор АПФ, длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция, α-адреноблокатор) с точки зрения влияния на сердечно-сосудистый прогноз у больных АГ, имевших и другие факторы риска. Тем не менее ни ингибитор АПФ, ни длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция не снижали вероятность наступления событий, относившихся к первичной конечной точке (нефатальный острый инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых осложнений), в большей степени, чем ТД, а α-адреноблокатор по сравнению с ним даже ухудшал сердечно-сосудистый прогноз: в частности, при его применении было отмечено достоверное увеличение числа новых случаев хронической сердечной недостаточности [13]. Прогностическая эффективность ТД в исследовании ALLHAT не зависела от расы пациента (большое число включенных афроамериканцев исходно вызывало определенную критику в связи с тем, что у этой категории больных АГ ТД по эффективности заведомо превосходят другие классы антигипертензивных препаратов) [14].

Таким образом, обоснование необходимости постоянного лечения АГ во многом связано с клиническими исследованиями, в которых были применены ТД. Как в сопоставлении с истинным плацебо, так и в сравнении с представителями других классов антигипертензивных препаратов ТД продемонстрировали способность существенно снижать риск инвалидизирующих и потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Чем обусловлены возможные ограничения для назначения ТД при АГ?

Применение ТД, как и других классов антигипертензивных препаратов, может быть сопряжено с развитием определенных нежелательных явлений. Так, хорошо известно, что прием ТД может спровоцировать развитие подагрического артрита [15]. Опыт 52-летнего наблюдения за женщинами, включенными в Framingham Heart Study [16], показал, что прием ТД ассоциировался с увеличением риска подагрического артрита в 2,39 раза, но оказался не самой значимой детерминантой суставной подагры (ее риск возрастал в 2,74 раза при увеличении возраста на каждые 5 лет и в 3,1 раза при употреблении более 200 мл этанола в неделю). Вместе с тем это не означает, что ТД сами по себе вызывают нарушения обмена мочевой кислоты: очевидно, что они усугубляют уже существующий уратный дисметаболизм, широко распространенный в общей популяции и вносящий определенный вклад в формирование эссенциальной АГ [17, 18]. Очевидно, что у больных с гиперурикемией ТД могут назначаться лишь после того, как удалось подобрать дозу аллопуринола, и только в ситуации, когда пациент соблюдает низкопуриновую диету.

Большинство нежелательных явлений, сопряженных с применением ТД (эректильная дисфункция, усугубление метаболических расстройств), обусловлено возникающим в ряде случаев снижением сывороточной концентрации калия. По данным крупных контролируемых исследований, частота индуцированной ТД гипокалиемии в целом невелика и не превышает 8 % [19]. Необходимо подчеркнуть, что увеличение потребления калия с пищевыми продуктами и прием препаратов, содержащих калий, позволяют снизить частоту провоцируемой (или чаще – усугубляемой при наличии более значимых предрасполагающих факторов: сахарного диабета типа 2 (СД2) и курения) ТД эректильной дисфункции [20]. Кроме того, подавляющее большинство больных, получающих ТД, сегодня принимают их в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II, заведомо существенно снижающими вероятность гипокалиемии.

Снижение сывороточной концентрации калия и метаболические расстройства в подавляющем большинстве случаев отмечаются при применении ТД в дозах, значительно превышающих рекомендованные в настоящее время для монои комбинированной терапии. Так, например, в систематизированном обзоре Zillich A.J. и соавт. (2006) [21], обобщившем 59 клинических исследований, максимальная доза хлорталидона составляла 100 мг/сут, а ГХТ – 400 мг/сут (т. е. в 16 раз больше, чем максимальная, которую в настоящее время обычно используют для лечения АГ).

СД2, ассоциированный с применением ТД, – опасность, которую можно контролировать?

Отмеченное в некоторых контролируемых клинических исследованиях, например в ASCOT-BPLA [22], увеличение числа новых случаев СД2 в группах пациентов, принимавших ТД, стало основанием для попыток пересмотра роли этого класса антигипертензивных препаратов в лечении АГ и рассматривается как аргумент в пользу их исключения их числа средств первого ряда. Подобная точка зрения, очевидно, не оправданна хотя бы потому, что наибольший риск СД2 был констатирован при сочетании ТД с α-адреноблокаторами, которые сами по себе существенно увеличивают вероятность клинически очевидных нарушений углеводного обмена.

Известно, что формирование СД2, связанное с приемом ТД, определяется снижением сывороточной концентрации калия, обусловливающим нарастание инсулинорезистентности и нарушением фазности секреции инсулина α-клетками поджелудочной железы [23]. Опубликованный в 2008 г. анализ популяции пациентов, включенных в исследование SHEP [24], показал, что уменьшение сывороточной концентрации калия на 0,5 мэкв/л сопряжено с ростом риска СД2 на 45 % (p < 0,001). Более того, вероятность СД2 максимально возрастала в течение первого года приема хлорталидона, будучи, таким образом, связанной с первоначальными изменениями концентрации калия. Если в начале лечения ТД гипокалиемии не наблюдается, устранены факторы, к ней приводящие (например, одновременно используемые петлевые диуретики в больших дозах), и пациент получает калий-содержащие препараты, вероятность ТД-индуцированного СД скорее всего невелика.

Кроме того, сопряженный с применением ТД СД2, очевидно, не приводит к существенному ухудшению прогноза больных. В уже упоминавшемся исследовании SHEP исходное наличие СД2 или его развитие во время наблюдения было ассоциировано со значительным увеличением смертности. Тем не менее в группе пациентов, у которых формирование СД2 было связано с приемом ТД хлорталидона, не было отмечено увеличения общей и сердечно-сосудистой смертности [25]. Необходимо отметить, что больные, имевшие СД2 и при этом получавшие ТД, продемонстрировали наименьшие величины сердечно-сосудистой и общей смертности.

Таким образом, ТД не следует рассматривать как препараты с явным “диабетогенным” действием. Их, очевидно, не следует применять прежде всего в режиме монотерапии у больных метаболическим синдромом и/или с установленной инсулинорезистентностью, а также в комбинации с β-адреноблокаторами, особенно не имеющими кардиоселективности. Увеличение вероятности СД2, наблюдаемое у некоторых категорий пациентов, получающих ТД, в целом отражает масштаб эпидемии этого заболевания и состояний, предрасполагающих к его развитию.

Каковы показания к применению ТД при АГ?

В настоящее время подавляющее большинство больных АГ уже на первом этапе лечения нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии[26]. ТД, в частности ГХТ, – практически всегда входит в состав комбинаций в качестве второго или третьего препарата. Необходимо иметь в виду, что сочетание их с ингибиторами АПФ и особенно с блокаторами рецепторов ангиотензина II позволяет добиться практически полной нейтрализации негативных метаболических влияний [27]. Кроме того, применение ГХТ, позволяющее управлять натрийурезом, расстройства которого по-прежнему остаются одним из центральных механизмов развития АГ, позволяет добиться большего снижения САД, что особенно важно для больных АГ высокого/очень высокого риска. Существенные преимущества ГХТ демонстрирует и при АГ, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью. В связи с этим, несмотря на появление новых классов антигипертензивных препаратов, история применения ТД при АГ несомненно будет продолжаться.