Талассемия: серьезные последствия небольшой мутации

Талассемия (анемия Кули) – наследственное заболевание, при котором нарушается синтез (выработка) гемоглобина. Генетическая патология чаще встречается у народов Азии, Ближнего и Среднего Востока, афроамериканцев, редкие случаи болезни регистрируются в России на территории Поволжья. Клинические проявления разнообразны и зависят от формы талассемии. Иногда заболевание диагностируется в первые дни жизни, в других случаях долго протекает бессимптомно. Больные с легкими формами живут полной жизнью и не нуждаются в лекарственной терапии.

Классификация

Талассемию классифицируют по тяжести заболевания, типу наследования и виду генетического дефекта. Подробная классификация с пояснениями представлена ниже в таблице.

Талассемия чаще встречается в регионах, где распространена малярия. Исследователи связывают это с тем, что носители данного вида мутаций в генах более устойчивы к малярийному плазмодию.

Частота встречаемости

Талассемия наследуется аутосомно-рецессивно. Это значит, что поражает одинаково и мальчиков, и девочек. Рецессивный характер говорит о том, что дети больные талассемией появляются в тех семьях, где мама и папа оба являются носителями мутаций. Хотя они могут даже не догадываться о своём носительстве, так как симптомы порой бывают незаметны.

В среднем частота встречаемости составляет 1 на 100 000 человек и может изменяться в зависимости от региона. Бета-талассемия встречается чаще, чем альфа.

Причины заболевания

Причина развития болезни – мутация в гене, который несет информацию о синтезе цепей глобина – белка, участвующего в образовании гемоглобина. Вследствие чего его продуцирование (выработка) прекращается либо происходит в меньшем количестве, клетки крови разрушаются, и развивается анемия. При гомозиготной форме талассемии характерно наличие двух дефектных генов, которые наследуются от обоих родителей. При гетерозиготном варианте человек становится носителем измененного гена, унаследованного от одного из родителей.

Патогенез

Молекулярную основу патогенеза талассемии составляет генетический дефект, который заключается в том, что в клетках у одних пациентов функционирует аномальная РНК (рибонуклеиновая кислота, участвует в кодировании, прочтении и регуляции генов), а у других происходит делеция генетического материала (изменение в структуре хромосом). Вследствие этого снижается или прекращается синтез одной из цепочек гемоглобина. В норме синтез цепей гемоглобина сбалансирован, а количество альфа- и не альфа-цепей одинаково. Изменение синтеза одной из них приводит к нарушению баланса. Так, недостаток бета-цепей при сохранении продукции альфа-цепей приводит к избытку свободных альфа-цепей, и наоборот.

Эпидемиология [ править ]

Малярия
Распространение наследственной альфа-талассемии во всем мире соответствует зонам заражения малярией , что указывает на ее защитную роль. Таким образом, альфа-талассемия распространена в Африке к югу от Сахары , в Средиземноморском бассейне и, как правило, в тропических (и субтропических) регионах. Эпидемиология альфа-талассемии в США отражает эту глобальную модель распространения. В частности, болезнь HbH наблюдается в Юго-Восточной Азии и на Ближнем Востоке , а Hb Bart hydrops fetalis — только в Юго-Восточной Азии. [21] Данные показывают, что 15% киприотов- греков и турок являются носителями бета-талассемии.гены, а 10% населения несут гены альфа-талассемии. [22]

Симптомы талассемии

Клиническая картина талассемии зависит от формы заболевания. Однако для большинства пациентов характерны следующие признаки:

• задержка роста и развития;
• изменение цвета кожи (бледность, желтушность, потемнение);
• склонность к переломам из-за истончения костей;
• деформации скелета;
• увеличение печени и селезенки;
• камни в желчных путях.

При тяжелой форме бета-талассемии клинические проявления заметны уже в течение первого года жизни ребенка. Характерные признаки этой формы заболевания:

• монголоидное лицо (уплощенная переносица, сужение глазных щелей);
• измененная форма головы («башенный череп»);
• увеличенная верхняя челюсть;
• неправильный прикус.

Малая форма бета-талассемии протекает бессимптомно, и выявляется при помощи методов лабораторной диагностики.

Обратите внимание! Талассемия может привести к умственному и физическому недоразвитию ребенка, поэтому заболевание нельзя игнорировать. При подозрении на генетическую патологию нужно обязательно пройти обследование, и при подтверждении диагноза начать лечение.

Диагностика заболевания

Патологию можно заподозрить у детей с характерными клиническими признаками, в роду которых были выявлены случаи талассемии. Пациентам с подозрением на генетическую мутацию необходимо посетить врача-гематолога (специалиста по болезням крови) и медицинского генетика. Подтвердить или опровергнуть диагноз поможет лабораторная диагностика:

• Типичными признаками талассемии в анализе крови служат снижение уровня гемоглобина и цветового показателя, наличие эритроцитов измененной формы, повышение показателей железа и непрямого билирубина.
• При исследовании вещества костного мозга обнаруживается гиперплазия (разрастание) красного кроветворного ростка с высоким числом эритробластов и нормобластов (незрелых клеток крови).
• Молекулярно-генетические исследования позволяют выявить мутацию альфа- или бета-глобина, нарушающую синтез цепочек белка глобина.
• При ультразвуковом исследовании (УЗИ) брюшной полости выявляется увеличение печени и селезенки, обнаруживаются камни в желчном пузыре.

Дифференциальная диагностика заболевания проводится с железодефицитной, аутоиммунной, серповидно-клеточной и другими видами анемий.

Какие перспективы у «Зинтегло»?

Поскольку «Зинтегло» одобрен условно (без жёстких требований, как в случае других лекарственных средств), «Блюбёрд» обязана ежегодно отправлять регулятору обновленные клинические данные, чтобы тот продлевал регистрацию препарата, исходя из факта перевешивания пользы над вредом. Как только данные соберутся в пул должного объема, можно будет говорить о полноценном маркетинговом разрешении.

В дальнейшем к спектру пациентов, которым показана генотерапия «Зинтегло», будут добавлены больные с генотипом, характеризующимся полным отсутствием или критически малым эндогенным синтезом бета-глобина: например, β0/β0, мутации IVS-I-110 или IVS-I-5. Возможно, эффективность лечения таких пациентов менее выражена: проверка осуществляется в клинических испытаниях HGB-212.

В текущем году «Блюбёрд» намеревается отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационное досье на «Зинтегло», запуск ожидается в 2020 году.

Попутно «Блюбёрд» завершает проверку «Зинтегло» в генно-терапевтическом лечении серповидно-клеточной анемии, поскольку эта патология вызвана иными мутациями того же гена бета-глобина.

Оценочно европейская популяция больных зависимой от гемотрансфузий бета-талассемией составляет 11–13 тыс. человек, причем половина проживает в Италии. Коммерческие перспективы в Соединенных Штатах гораздо скромнее с их пациентским пулом в пределах 1,4–1,5 тыс. человек. С учетом грядущего подключения серповидно-клеточной анемии для «Зинтегло» вполне реально заработать статус бестселлера, перешагнув порог в 1 млрд долларов годовых продаж.

Что касается конкуренции, в обозримом будущем свет увидит луспатерцепт (luspatercept): до начала декабря FDA примет решение относительно его одобрения в терапии бета-талассемии, зависимой от гемотрансфузий. Луспатерцепт, разрабатываемый «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) и «Селджен» (Celgene), представляет собой активатор созревания эритроцитов. Этот растворимый гибридный белок, включающий модифицированный внеклеточный домен активинового рецептора типа IIB (ActRIIB) и Fc-домен иммуноглобулина человека IgG1, таргетирован на определенные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), регулирующие эритропоэз на поздней стадии. Считается, что луспатерцепт работает как лигандная ловушка, сдерживающая патологическую сигнализацию Smad2/3, ответственную за неэффективный эритропоэз.

Лечение талассемии

Лечение талассемии зависит от формы заболевания. Больные с малой бета-талассемией не нуждаются в лекарственной терапии, кроме приема витаминов группы B и фолиевой кислоты. Пациентам с гомозиготной бета-талассемией с первых дней жизни показано проведение гемотрансфузионной терапии (переливание эритроцитарной массы), введение хелатирующих препаратов (для связывания железа), гормонов при резком ухудшении состояния. В тяжелых случаях больным с талассемией показана трансплантация костного мозга.

Сколько стоит «Зинтегло»?

P. S. «Блюбёрд» выставила стоимость «Зинтегло» в размере 1,575 млн евро (1,77 млн долларов). Как и предполагалось, оплата будет осуществляться в рассрочку на протяжении пяти лет равными долями: вначале аванс, а затем ежегодные платежи, но только в том случае, если зафиксирована результативность лечения.

«Блюбёрд» еще не определилась с конечной стоимостью своей генотерапии, но она, очевидно, окажется запредельной. Понятное дело, в высокоразвитых странах со страховой медициной никто из пациентов не платит всю сумму из собственного кармана.

Да, по подсчетам «Блюбёрд», «справедливая цена» «Зинтегло», рассчитанная с учетом улучшения качества и продолжительности жизни пациента, находится в пределах 2,1 млн долларов, но, как ожидается, итоговая стоимость будет существенно меньше. Указанная астрономическая сумма исходит, очевидно, из тех совокупных затрат системы здравоохранения на многолетнюю хроническую терапию бета-талассемии. Так, по оценкам экспертов, один американский пациент с этим заболеванием обходится где-то в 200–300 тыс. долларов ежегодно.

Предложено в первый год внести 20% авансом, а оставшуюся сумму выплачивать 20-процентным частями в рассрочку ежегодно в течение четырех лет, причем при условии, что эффективность лечения удовлетворяет предопределенным критериям, таким как исчезновение необходимости в переливаниях крови или существенное снижение числа таких процедур.

Другими словами, платить придется лишь по факту результативности генотерапии, тем более пока нет неоспоримых данных о продолжительности сохранения ее целительного действия. Подход кажется разумным, если принимать во внимание различия в промежуточных исходах среди больных, хотя общая эффективность «Зинтегло» и правда впечатляет.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, стоимость «Зинтегло» составит 1,2 млн долларов в США и 900 тыс. долларов (785 тыс. евро) в Европе.

Осложнения заболевания

При тяжелых формах заболевание может приводить к развитию осложнений. Среди наиболее частых осложнений генетической мутации белка глобина встречаются:

• Повышение уровня железа в крови. Избыток железа в организме возникает вследствие прогрессирования заболевания либо в результате частых переливаний крови. Высокий уровень железа приводит к повреждению печени, эндокринной системы, становится причиной развития аритмии.
• Увеличение селезенки (спленомегалия). Данная генетическая мутация часто сопровождается разрушением большого числа эритроцитов, создавая повышенную нагрузку на селезенку, вследствие чего орган увеличивается в размерах. Спленомегалия может усугубить течение анемии и снизить продолжительность жизни. При большом увеличении селезенки может потребоваться хирургическая операция по её удалению – спленэктомия. Оперативное вмешательство рекомендуется проводить пациентам старше шести лет.
• Инфекционные осложнения. При генетической мутации повышается вероятность развития инфекционных заболеваний. Наиболее высокий риск отмечается у пациентов после удаления селезенки.
• Деформация костей. Талассемия может привести к разрастанию костного мозга и деформации костей. Увеличение костного мозга также способствует истончению костей и повышению вероятности переломов.

Профилактика талассемических мутаций

Для предупреждения риска рождения детей с талассемией родителям необходимо еще на этапе планирования беременности посетить медицинского генетика. Особенно это актуально для семей, имеющих в роду генетические мутации той или иной степени выраженности. Современная антенатальная диагностика с использованием высокотехнологичного оборудования позволяет выявить большинство талассемических мутаций.

Если талассемия выявлена уже после рождения ребенка, важно вовремя начать ее лечение. Своевременная адекватная терапия сведет риск развития осложнений и костных деформаций у ребенка к минимуму.

Ссылки [ править ]

1. ^ abcdefgh
   Орига, Рафаэлла; Мои, Паоло; Галанелло, Ренцо; Цао, Антонио (1 января 1993 г.). «Альфа-талассемия» .
   GeneReviews
   . PMID 20301608 . Проверено 22 сентября 2021 года .обновление 2013
2. ^ abПатология BRS
   (4-е изд.). Lippincott Williams & Wilkins medical. Декабрь 2009 г. с. 162. ISBN. 978-1451115871 .
3. ^ abcde
   «Обследование альфа-талассемии: подходы, лабораторные исследования, электрофорез гемоглобина» .
   emedicine.medscape.com
   . Дата обращения 24 мая 2021 .
4. ^ ab
   «Осложнения и лечение | Талассемия | Заболевания крови | NCBDDD | CDC» .
   www.cdc.gov
   . Проверено 22 сентября 2021 года .
5. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): гемоглобин — альфа-локус 1; HBA1 — 141800
6. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): гемоглобин — альфа-локус 2; HBA2 — 141850
7. Руководство Ланцковского по детской гематологии и онкологии 6-е издание (2016)
   .
8. ^ abcde
   «Альфа-талассемия — Симптомы, диагностика и лечение | BMJ Best Practice» .
   bestpractice.bmj.com
   . Дата обращения 17 ноября 2021 .
9. Ссылка, Genetics Home. «Альфа-талассемия» . Домашний справочник по генетике
   . Проверено 25 ноября 2021 года .
10. Орига, Рафаэлла; Мои, Паоло (1993), Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Альфа-талассемия» , GeneReviews®
    , Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 20301608 , получено 25 ноября 2021 г.
11. «Оценка анемии — Этиология | BMJ Best Practice» . bestpractice.bmj.com
    . Проверено 25 ноября 2021 года .
12. Steensma DP, Gibbons RJ, Хиггс DR (январь 2005). «Приобретенная альфа-талассемия в сочетании с миелодиспластическим синдромом и другими гематологическими злокачественными новообразованиями» . Кровь
    .
    105
    (2): 443–52. DOI : 10.1182 / кровь-2004-07-2792 . PMID 15358626 .
13. ^ аб
    Галанелло Р., Цао А (февраль 2011 г.). «Обзор генного теста. Альфа-талассемия» .
    Генетика в медицине
    .
    13
    (2): 83–8. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e3181fcb468 . PMID 21381239 .
14. «Болезнь гемоглобина H» . Сиротка
    . Проверено 22 сентября 2021 года .
15. Vichinsky EP (1 января 2009). «Большая альфа-талассемия — новые мутации, внутриутробное ведение и исходы». Гематология.Американское общество гематологии.Образовательная программа
    .
    2009
    (1): 35–41. DOI : 10,1182 / asheducation-2009.1.35 . PMID 20008180 .
16. ^ абв
    Випракасит, VIP; Экваттанакит, Супачай (1 апреля 2021 г.). «Клиническая классификация, скрининг и диагностика талассемии».
    Гематологические / онкологические клиники Северной Америки
    . Талассемия.
    32
    (2): 193–211. DOI : 10.1016 / j.hoc.2017.11.006 . ISSN 0889-8588 . PMID 29458726 .
17. «UpToDate» . www.uptodate.com
    . Проверено 25 ноября 2021 года .
18. ^ аб
    Тахер, Али; Мусаллам, Халед; Каппеллини, Мария Доменика, ред. (2017).
    Руководство по ведению нетрансфузионно-зависимой талассемии (NTDT)
    (2-е изд.). Международный фонд талассемии. С. 24–32 . Дата обращения 5 ноября 2021 .
19. «Талассемия | Врач | Пациент» . Пациент
    . Проверено 22 сентября 2021 года .
20. Крегер Э.М., Зингер С.Т., Витт Р.Г., Свитерс Н., Лианоглу Б., Лал А. и др. (Декабрь 2021 г.). «Благоприятные исходы после внутриутробного переливания у плодов с большой альфа-талассемией: серия случаев и обзор литературы». Пренатальная диагностика
    .
    36
    (13): 1242–1249. DOI : 10.1002 / pd.4966 . PMID 27862048 .
21. Harteveld CL, Хиггс DR (май 2010). «Альфа-талассемия» . Журнал «Орфанет редких болезней»
    .
    5
    (1): 13. DOI : 10,1186 / 1750-1172-5-13 . PMC 2887799 . PMID 20507641 .
22. Гематология стала проще. АвторДом. 2013-02-06. ISBN 9781477246511. Стр. 246