Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии

Как известно, эффективная антигипертензивная терапия снижает частоту мозгового инсульта на 42%, а острого инфаркта миокарда — на 14% у больных гипертонической болезнью. В настоящее время существует достаточно большое количество эффективных антигипертензивных препаратов — селективные В1-адреноблокаторы, А1-адреноблокаторы, мочегонные препараты, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, а в последние годы — блокаторы рецепторов к ангиотензину II.
Различные клинические исследования покзали, что все перечисленные классы гипотензивных препаратов практически в равной мере снижают повышенное АД и могут быть использованы в качестве препаратов «первого ряда» (исследование THOMS), однако на практике дело обстоит далеко не столь однозначно. Было показано (Merand J., 1992), что среди 11613 больных артериальной гипертензией адекватное снижение диастолического давления было достигнуто лишь в 37% случаев, при этом авторы полагают, что одной из причин неудовлетворительного результата явилась монотерапия, не позволяющая блокировать различные механизмы, ответственные за подъем АД. Так, при наблюдениями за 1292 больными гипертонической болезнью (мужчинами), получавших монотерапию в течение 1 года (Materson B.J., 1995) с исходным диастолическим давлением 95-109 мм рт.ст. величины этого показателя ниже 90 мм были получены лишь у 40-60% больных (в зависимости от применяемого препарата). Последнее обстоятельство особенно важно и, по-видимому, может быть объяснено тем, что в ответ на прием одного антигипертензивного средства у больных гипертонической болезнью происходит «запуск» (или усиление активности) механизмов, противодействующих понижению АД. Так, например, при назначении антагонистов кальция происходит активация симпатоадреналовой системы и задержка жидкости в организме, а при назначении мочегонных — истощение «запасов» натрия стимулирует ренин-ангиотензиновую и активирует симпатоадреналовую системы. Длительный прием В-адреноблокаторов ведет к усилению симпатического тонуса периферических сосудов (и к вазоконстрикции), ингибиторы АПФ могут усиливать (по механизму обратной связи) секрецию ренина. Вероятно, этот неполный перечень будет впоследствии дополнен и другими механизмами, ответственными за возникновение эффекта «ускользания». В связи с этим представляется достаточно перспективным одновременное использование двух (а иногда и трех) гипотензивных препаратов с различным механизмом действия. Таким образом, подобный подход обосновывается следующими соображениями:

одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;
совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической болезнью на антигипертензивные средства;
назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;
устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов, нежели при проведении монотерапии;
меньшие дозы позволяют избежать дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);
применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов-мишеней (сердце, почки), обусловленное гипертензией;
назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;

Учитывая наличие по меньшей мере шести групп антигипертензивных средств, возможно создать достаточно большое количество комбинаций, однако, на практике целесообразно использовать лишь некоторые из них.

В-адреноблокатор в комбинации с диуретиком

Известно, что В-адреноблокатор, кроме периферической вазоконстрикции (выраженной в наибольшей мере у неселективных В-адреноблокаторов), может усиливать задержку натрия почками, в связи с чем комбинация его с диуретиком вполне оправдана. При этом возможны различные типы сочетаний: ежедневный прием диуретика или же прием диуретика 1-2 раза в неделю. Следует отдать предпочтение тиазидовым диуретикам (гидрохлортиазиду, хлорталидону). Ежедневный прием диуретика может колебаться в пределах 6,25-12,5 мг, если же назначается не ежедневный прием, то доза обычно увеличивается до 25 мг (1-2 раза в неделю). Эти дозы в известной мере ориентировочные, в каждом конкретном случае доза диуретика может быть изменена. Весьма удобны фиксированные дозы антигипертензивных компонентов, В-адреноблокатор пиндолол (вискен) не пролонгированного действия в дозе 10 мг комбинировался с диуретиком клопамидом (5 мг) — препарат «вискалдикс», селективный В-адреноблокатор атенолол в дозе 100 мг с хлорталидоном (25 мг) — препараты «тенорик» и «теноретик».

Антагонист кальция в комбинации с В-адреноблокатором

Гипотензивное действие антагонистов кальция всех трех поколений не вызывает сомнения. Однако периферическая вазодилатация может вызывать достаточно выраженную активацию симпатической нервной системы (что само по себе является прессорным фактором) и рефлекторную тахикардию, плохо переносимую больными. В этой ситуации добавление В-адреноблокатора оказывает не только дополнительный гипотензивный эффект (что может позволить снизить дозу антагониста кальция), но также и действует «корригирующе», уменьшая (и полностью ликвидируя) тахикардию. Добавление В-адреноблокатора особенно уместно к таким препаратам как нифедипин и фелодипин, реже — к исрадипину и совсем редко — к амлодипину. В настоящее время наиболее хорошо изучена фиксированная комбинация фелодипина (5 или 10 мг) и кардиоселективного В-адреноблокатора метопролола (50 или 100 мг) — препарат «логимакс» (Logimax). Показано, что такая комбинация более эффективна, нежели каждый из ее компонентов в отдельности. Менее известна комбинация нифедипина (20 мг) и атенолола (50 мг) — препарат «нифтен» (Niften). В то же время не следует сочетать с В-адреноблокатором изоптин (из-за выраженного синергизма действия).

Антагонист кальция в комбинации с диуретиком

Как известно, одним из побочных эффектов антагонистов кальция (практически всех поколений) являются отеки лодыжек и голеней (вследствие вазодилатации ?). Добавление диуретиков (тиазидов) помогает избавиться от этого нежелательного явления, при этом дозы диуретиков весьма не велики.

Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиком

Ингибиторы АПФ сами по себе весьма эффективны у большинства больных гипертонической болезнью, однако добавление диуретика значительно усиливает гипотензивный эффект. Кроме того, подобная комбинация оправдана у больных, у которых ингибитор АПФ хорошо снижает АД, но вызывает побочные действия в виде кашля (что требует уменьшения дозы). Наконец, такая комбинация особенно эффективна у лиц пожилого возраста, в особенности если гипертоническая болезнь сочетается с симптомами сердечной недостаточности. В России получили распространение такие комбинации как «ко-ренитек» (эналаприла 10 мг и гидрохлортиазида 25 мг), «энап-Н» (эналаприл и гидрохлортиазид в тех же дозировках), «капозид» (каптоприла 50 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг). Средняя доза 1 2 таблетки 1 раз в сутки (независимо от приема пищи).

Ингибитор АПФ в комбинации с антагонистом кальция

Подобная комбинация является принципиально новой. Показано, что она дает значительно меньше побочных действий, нежели каждый ее компонент в отдельности. В 1994г. в Европе фирмой Knoll был выпущен препарат «тарка» (Tarka), представляющий комбинацию ИАПФ новой генерации — трандолаприла (в дозе 1 или 2 мг) и верапамила-SR (ретардная форма)в дозе 180 мг.

Блокаторы рецепторов к ангитензину II и диуретик

Принципиально новый класс препаратов — блокаторы рецепторов к ангиотензину II (АТ-II) — «Козаар» (лозартен), «Диован» (валсартан) показали высокую антигипертензивную активность, сравнимую с ИАПФ. Однако, вероятно, желание получить более сильный эффект привело к созданию комбинированного препарата -«Гизаар» (лозартан в дозе 50 мг и гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг). Первый опыт его применения показывает несомненные преимущества перед монотерапией одним лозартаном.

Применение комбинированной терапии с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ: для больного — простота дозирования, удобство однократного приема; для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), возможности обходиться меньшими дозами входящих в состав таблетки препаратов, а следовательно, и меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов.

Таким образом, на современном этапе воззрений на терапию гипертонической болезни принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, хотя это и не означает, что у определенной категории больных невозможно проведение и монотерапии, в частности, у лиц молодого возраста при отсутствии поражения органов-мишеней и хорошей переносимости назначаемых препаратов.

Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные препараты

О статье

28859

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2010 стр. 708

Рубрика: Кардиология

Авторы: Верткин А.Л. 1 , Тополянский А.В. 2 1 ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия 2 ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ, Москва

Для цитирования:

Верткин А.Л., Тополянский А.В. Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные препараты. РМЖ. 2010;10:708.

При подборе гипотензивной терапии уже с первых шагов врачу приходится решать проблему: можно ли в данном случае обойтись одним препаратом (монотерапия) или применение самого эффективного лекарства окажется недостаточным. Достичь целевого уровня АД с помощью монотерапии любым антигипертензивным препаратом удается менее чем у половины пациентов; комбинированная терапия потребовалась 45% пациентов в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), 62% – в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), 63% в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), 80% в исследовании INVEST (Verapamil SR/Trandolapril Study), в исследовании LIFE (Losartan Intervention For reduction in hypertension study) – 92%.

Согласно Рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. лечение артериальной гипертензии можно начинать с низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости, а полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения пациентам с АД ≥ 160/100 мм рт.ст. с высоким и очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. В то же время излишняя терапевтическая активность нередко оборачивается так называемой полипрагмазией, когда одновременно назначают несколько (иногда – много!) препаратов без достаточного обоснования применения каждого из них; поэтому при назначении комбинированной терапии следует оценивать взаимодействие лекарственных средств с позиций эффективности и безопасности, а также комфортности для пациента и стоимости курсового лечения. Согласно отечественным рекомендациям применяющиеся в комбинации препараты должны отвечать ряду требований: – иметь взаимодополняющее действие; – достигать улучшения результата при их совместном применении; – препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций. Все преимущества комбинированной терапии проявляются в случае рациональной комбинации гипотензивных средств; если комбинация не является абсолютно рекомендованной, но и не запрещена, то ее считают возможной; если же при совместном применении лекарственных средств не происходит потенцирования их гипотензивного действия или усиливаются побочные эффекты – комбинацию считают нерациональной (табл. 1). Следует отметить, что в отличие от Европейских рекомендаций (ЕОАГ/ЕОК, 2007) в Российских рекомендациях не исключается применение низких доз тиазидных диуретиков (6,25 мг) в комбинации с b–адреноблокаторами высокоселективными или обладающими вазодилатирующими свойствами (в подобной комбинации негативные метаболические эффекты препаратов должны быть минимальными), а также комбинация b– и a–блокаторов (в частности, у мужчин с артериальной гипертензией и доброкачественной гиперплазией предстательной железы). Определенные сомнения вызывает комбинация диуретика и антагониста кальция: по данным Boger–Megiddo I., и соавт. (2010), она ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда по сравнению с комбинациями диуретика и b–адреноблокатора и диуретика и ингибитора АПФ. В последние годы все больший интерес вызывает комбинация ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Этому в значительной мере способствовала публикация результатов исследования Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood PressureLowering Arm (ASCOT–BPLA) по сравнительному применению комбинации амлодипина и периндоприла, с одной стороны, и комбинации атенолола и бендрофлуметиазида с другой . Выраженность снижения АД, частота случаев нефатальных инфарктов миокарда, включая безболевые формы, а также смерти от ИБС в двух группах больных достоверно не различалась, однако в группе амлодипин±периндоприл по сравнению с группой атенолола ± бендрофлуметиазид было обнаружено снижение риска развития нефатальных инфарктов миокарда на 13%, всех коронарных событий и процедур на 16%, общей смертности на 11%, сердечно–сосудистой смертности на 24%,фатальных и нефатальных инсультов на 23%. Эффективность фиксированных комбинаций антагониста кальция с ингибитором АПФ (амлодипин в дозе 5–10 мг + беназеприл в дозе 10–20 мг) и ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком (беназеприл в дозе 10–20 мг + гидрохлоротиазид в дозе 12,5–25 мг) сравнивалась в исследовании The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOPLISH), продолжавшемся 5 лет и включавшем 11 400 больных АГ с систолическим АД >160 мм рт.ст. в возрасте старше 55 лет, с ожирением, имеющих сердечно–сосудистые или почечные заболевания или поражение органов–мишеней; 60% из них страдали СД 2 типа. На фоне приема комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ отмечен несколько более выраженный гипотензивный эффект, а сердечно–сосудистая заболеваемость и смертность оказались достоверно ниже на 20% . Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла в сравнении с изолированным применением каждого из компонентов было оценено в исследовании Hungarian multicenter study (HAMLET), проведенном в Венгрии. Рандомизированное плацебо–контролируемое (на начальном этапе) двойное слепое исследование включало 195 больных с нелеченной или плохо контролируемой артериальной гипертензией (АД 140–179/90–99 мм рт.ст.). Показано, что фиксированная комбинация амлодипина с лизиноприлом позволяет более значимо снизить уровни систолического и диастолического АД при меньшей частоте развития побочных эффектов. Число пациентов, у которых было достигнуто целевое АД (ниже 140/90 мм рт.ст.), составило 90% в группе комбинированной терапии, 79% – в группе амлодипина и 75% в группе лизиноприла. С точки зрения обеспечения комфортности лечения вместо нескольких отдельных лекарственных средств иногда целесообразно использовать комбинированные препараты – лекарственные формы, содержащие два и более активных фармакологических вещества. Преимуществом комбинированных препаратов по сравнению с комбинированной терапией несколькими лекарственными средствами является психологический и социальный комфорт (гораздо удобнее принять одну таблетку или сделать одну ингаляцию, чем несколько). Иногда это оказывается более выгодным и экономически, поскольку стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности. Недостатки комбинированных средств обусловлены «фиксированностью» соотношения входящих в них лекарственных средств и нередко несинхронностью максимумов их эффектов (например, в ко–ренитеке мочегонное действие опережает сосудорасширяющее). Особенности использования комбинированных средств: – показаны пациентам, которые действительно нуждаются в комбинированной терапии; – должны применяться только при «типичном» течении заболевания (поскольку фармакологически активные вещества входят в комбинированное лекарственное средство в наиболее употребительном соотношении, рассчитанном на «типичное» течение заболевания); – чаще используются на этапе поддерживающей терапии (а не на этапе подбора медикаментозного лечения), поскольку фиксированность ингредиентов исключает возможность оперативного изменения доз и коррекции их соотношения; – являются препаратами выбора для «недисциплинированных» больных при необходимости пожизненного лечения. Примеры комбинированных гипотензивных средств представлены в таблице 2. В последние годы в клиническую практику вошел новый комбинированный препарат Экватор («Гедеон Рихтер», Венгрия), представляющий собой комбинацию 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина. Пролонгированное действие лекарственных средств, входящих в его состав, обеспечивает 24–часовой контроль АД при однократном приеме препарата. Выраженное гипотензивное действие Экватора обусловлено потенцированием эффекта его составляющих: лизиноприл снижает активность ренин–ангиотензиновой и симпато–адреналовой систем, активация которой уменьшает действенность амлодипина, а отрицательный баланс натрия, вызываемый амлодипином, усиливает гипотензивное действие лизиноприла. Снижается вероятность развития побочных эффектов, а именно: – отека голеней, возникающего на фоне приема дигидропиридинов вследствие дилатации прекапиллярных артериол и повышения внутрикапиллярного гидростатического давления (ингибиторы АПФ, вызывая дилатацию посткапиллярных венул, снижают гидростатическое давление в капиллярах); – тахикардии, развивающейся как реакция на вазодилатацию (ингибиторы АПФ, подавляя образование ангиотензина II, уменьшают освобождение норадреналина и снижают центральную симпатическую активность). Совместное применение ингибитора АПФ и антагониста кальция приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, ренопротективное действие может оказаться полезным у пациентов с диабетической нефропатией. Метаболически нейтральные компоненты препарата позволяют рекомендовать его применение при метаболическом синдроме. Все это позволяет считать перспективным применение комбинированного препарата Экватор при артериальной гипертензии, в том числе и у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка, ИБС, атеросклерозом сонных и периферических артерий, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности и др.

Литература 1. Boger–Megiddo I., Heckbert S.R., Weiss N.S. et al. Myocardial infarction and stroke associated with diuretic based two drug antihypertensive regimens: population based case–control study. BMJ. 2010, 25; 340: c103. 2. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an attihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895–906. 3. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med. 2008; 359(23): 2417–2428. 4. Farsang C. A HAMLET Vizsgalok neveben. A lisinopril es az amlodipin kombinaciojanak elonyei az antihypertensiv terapiaban. A Hypertoniaban adott AMlodipin 5 mg es Lisinopril 10mg tablettak hatekonysaganak es toleralhatosaganak osszehasonlito vizsgalata kulon es Egyutt alkalmazott Terapiakent (HAMLET). Multicentrikus vizsgalat eredmenyei. Hypertonia es nephrologia, 2004; 8(2):72–8.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам