Молекулярные часы нашего сердца

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Врачи уже давно заметили, что возникновение опасных для жизни обострений сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, серьезные приступы аритмии, часто связано с определенным временем суток — намного чаще такие осложнения проявляются ранним утром. Заинтересовавшись этой особенностью, доктора провели многочисленные исследования и выяснили, что это явление тесно сопряжено с работой внутренних часов организма, и что при изучении сердечно-сосудистых заболеваний нужно обязательно уделять внимание особенностям регуляции суточных ритмов организма.

Что такое циркадианный ритм

Мы живем в соответствии с ритмами природы: вслед за ночью неизбежно наступает день, тьму обязательно сменяет свет. И, чтобы приспособиться к этому регулярному, заданному внешней средой чередованию условий, наш организм выработал очень сложный и пока еще окончательно не разгаданный механизм внутренних часов — наш «встроенный хронометр», который физиологи называют суточным или циркадианным (циркадным) ритмом. Если дословно переводить с латинского, то «цирка» означает около, а диа — «день». То есть циркадианный ритм — это ритм с периодом около суток. Зачем же понадобилась эта приставка «около»? Дело в том, что время завершения полного цикла нашего «встроенного хронометра» все еще вызывает споры у ученых, так как внутренняя размеренность организма не вписывается точно в те 24 часа, которые составляют наши астрономические сутки.

В 1962 году физиолог-исследователь Ашофф в качестве эксперимента отправил своих сыновей в звуко- и светонепроницаемый бункер, где они жили, ориентируясь только на свои внутренние ритмы, а не на смену светлого дня и темной ночи. Это исследование показало, что внутренние хронометры регулярной изменчивости физиологических функций человека на самом деле настроены на ритм в 25 часов [1]. Но есть и другое мнение. Например, результаты эксперимента под руководством знаменитого спелеолога Мишеля Сифра продемонстрировали, что у участников, заточенных в пещеру на несколько месяцев, наблюдается постепенный переход с 24-часовых ритмов на 48-часовые: 36 часов человеку нужно было для бодрствования и 12 — для сна [2].

Но, так или иначе, не остается сомнений, что в нашем организме работают внутренние биологические часы, и работают они, как выявили генетические исследования последних лет, в каждой клеточке нашего тела. Генетическую природу биологических ритмов начали раскрывать с 1971 года, когда впервые в мире у мухи дрозофилы был найден часовой ген Per — его назвали сокращением от слова «период» (period) [3]. Было замечено, что мутация в этом гене вызывала у мушек отклонения в периодичности суточного ритма. Эти исследования положили начало целому ряду открытий, в результате которых сформировалось современное представление о молекулярном устройстве биологических часов.

Старение и долголетие

Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни».

В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением, осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.

Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.

Краткое содержание спецпроекта освещено в видеоролике «Стареть или не стареть? // Всё как у зверей». Подробности же узнаете из наших статей.

Следите за обновлениями!

Иерархия внутренних биологических часов

Итак, как же устроены наши внутренние часы? Последние исследования указывают на то, что внутренние задатчики ритма в нашем организме организованы по законам иерархии: здесь есть самые главные часы и подчиненные часики. Главным центром циркадианных часов является супрахиазматическое ядро в головном мозге — это плотное скопление из примерно 20 тысяч нейронов, и расположено оно как раз рядом с центром, регулирующем продукцию гормонов в организме. Что касается подчиненных часиков, то, как показал анализ экспрессии генов в клетках внутренних органов, гены, отвечающие за суточные ритмы, экспрессируются в каждой клетке организма, включая даже соединительную ткань. Это навело ученых на мысль, что каждый орган имеет свои внутренние часы. Собственную часовую систему внутренних органов назвали периферическими часами, а управляющее ими супрахиазматическое ядро — центральными часами (рис. 1). Свой собственный хронометр есть у печени, у кровеносных сосудов, у сердца, у почек. Но для эффективной работы организма чрезвычайно важно, чтобы все часовые механизмы были настроены на слаженную работу в одном ритме — синхронизированы.

Рисунок 1. Иерархия внутренних биологических часов: главным центром циркадианных часов является супрахиазматическое ядро в головном мозге, задающее ритм работы всем клеткам организма посредством вегетативной нервной системы, специализированных гормонов и различных факторов. Подчиненные часы в клетках внутренних органов называются периферическими.

Фазы внутренних хронометров могут сдвигаться под воздействием определенных стимулов, которые способны навязывать свой ритм. Такие стимулы называются цайтгеберами (от нем. Zeit — «время» и geben — «давать») или задатчиками ритма. Каждые часы способны реагировать на свои специфические задатчики ритма. Например, свет задает ритм центральным часам в супрахиазматическом ядре, тогда как непосредственно на периферические часы он не влияет. Цайтгеберами могут быть не только внешние воздействия, но и особенности поведения: режим физической активности, цикл смены сна и бодрствования и даже режим питания. Например, четко было показано, что внутренние часы печени больше настроены на ритмичность приема пищи, чем на ритмы смены светлого и темного периодов суток [4].

Главный физиологический синхронизатор всех периферических часов — супрахиазматическое ядро. Благодаря своим связям со светочувствительными клетками сетчатки глаза, нейроны супрахиазматического ядра способны получать информацию о световом периоде снаружи и подстроить к внешним условиям внутренние ритмы организма. Синхронизация периферических часовых систем осуществляется посредством вегетативной нервной системы специальными гормонами и, возможно, другими, пока еще мало изученными путями. Ученые с каждым годом открывают и подробно описывают все больше новых факторов, влияющих на регуляцию внутренних ритмов [5].

Что такое циркадный индекс

Для оценивания сердечной деятельности применяют различные методики диагностики. Одна из них, основанная на суточном мониторинге, – это выявление циркадного индекса (ЦИ).

Удары человеческого сердца происходят с конкретной частотой, и в графическом изображении это напоминает синусоиду. В норме частота сердечных сокращений в покое составляет не менее 60 и не более 90 за одну минуту.

Не каждый пациент понимает, что это такое — циркадный индекс, для чего необходимо знать его значение. Данный показатель позволяет определить динамику сердечной деятельности на протяжении длительного времени (24 ч), получить достоверную информацию о гемодинамике и о протекании отдельных соматических заболеваний.

Холтеровское мониторирование

Значение циркадного индекса рассчитывается на основе данных холтеровского мониторирования. При этом происходит запись деятельности сердца на протяжении суток.

Впервые подобное обследование было предложено биофизиком из Америки Н. Холтером в 1961 году, поэтому и было впоследствии названо его именем.

Мониторирование проводится при помощи портативного прибора, регистрирующего суточную электрокардиограмму. Полученную информацию расшифровывает только специалист, исходя из предполагаемого или установленного заболевания.

Расчет индекса и его нормы

Показатель рассчитывается по формуле: средняя дневная частота сокращений сердца (ЧСС) за период с 7.00 до 22.00 часов, деленная на средний ночной ритм с 23.00 до 06.00 часов.

Оптимальное значение индекса у взрослых и детей колеблется в пределах от 1,22 до 1,44, норма в процентах составляет от 122% до 144%, т. е. в дневное время сердечный ритм на 22-44% должен быть выше, чем в ночное. Среднее значение показателя равно 1,32 (132%) с допустимой погрешностью 0,08 в сторону как снижения, так и повышения.

Для того чтобы рассчитать норму ЦИ, специалистами был проведен ряд экспериментов. Они показали, что у здоровых людей пол и возраст не влияют на показатель. У детей до года нормальный ЦИ составляет 115%, после 12 месяцев – 120% и далее приравнивается к показателям для взрослого человека.

Что означает отклонение

Из-за того что многие сердечные патологии пагубно влияют на нервные волокна миокарда, при их прогрессировании изменяется и значение ЦИ. Для оценки динамики заболевания, коррекции терапии требуется регулярное мониторирование по Холтеру.

Снижение индекса происходит при остром инсульте, сердечной недостаточности.

Отклонения в значениях могут быть как в большую, так и меньшую сторону:

Ниже 1,2 (или дневная ЧСС лишь на 20% отличается от ночной) – ригидный ритм, являющийся следствием заболеваний, поражающих интракардиальный нервный аппарат.
Выше 1,5 (или более чем на 50% превышение дневной ЧСС над ночной) – указание на то, что сердечный ритм чувствителен к симпатической стимуляции.

При сниженном ритме возникает риск развития аритмии, ишемии, кардиомиопатии. Если вовремя не начать терапию, то возможен синдром внезапной смерти.

Повышение сердцебиения часто наблюдается у людей с развитием ночной брадикардии, экстрасистолии. Учащенный сердечный ритм бывает у тренированных спортсменов, испытывающих высокие физические нагрузки.

Показания для мониторирования

Одним из методов исследования при нарушении сердцебиения является холтеровское мониторирование. Показаниями к его проведению служат:

учащенное сердцебиение, головокружение, обморок;
подозрение на аритмию (обследуют человека для коррекции частоты сердцебиения);
необходимость оценки правильного кровоснабжения сердечной мышцы.

Кроме того, суточное мониторирование назначается после перенесенного инфаркта, чтобы определиться с адекватным лечением, а также для оценки терапии различных аритмий и сердечной недостаточности.

Расчет значения проводится ежегодно при наличии сахарного диабета, а если уровень глюкозы постоянно значительно повышен, то чаще.

Симптомы отклонения

Каждый человек должен насторожиться и обратиться к доктору для проведения обследования, если появляются следующие признаки:

постоянное чувство утомляемости, головокружение с потерей сознания при отсутствии черепно-мозговых травм;
учащенные или замедленные сокращения сердца;
возникают болевые ощущения во время физической нагрузки с левой стороны грудной клетки, отдающие в руку;
непонятный кашель при отсутствии простуды, трудности при дыхании.

Стоит быть внимательными к подобным симптомам, если они появились с началом приема медикаментов для коррекции ЧСС.

Факторы, влияющие на ЦИ

В отдельных случаях только циркадный индекс позволяет определить наличие изменений в деятельности сердечно-сосудистой системы.

При аритмии, такой как желудочковая тахикардия, человек может не испытывать неприятных симптомов ее проявления. Только при помощи метода ЦИ возможно определить ее наличие, чтобы в дальнейшее назначить необходимое обследование и адекватную терапию. При данной патологии значение ЦИ снижено.
Низкий уровень циркадного индекса отмечается при нарушении кровоснабжения сердца, после перенесенного инфаркта миокарда.
Прием d-адреноблокаторов способен повысить показатель ЦИ, что указывает на чувствительность сердечной мышцы к симпатоадреналиновому воздействию.

Нередко повышенное внутричерепное давление выявляется только при измерении циркадного индекса, так как человек не испытывал никаких симптомов, как то: головокружение, тошнота, головная боль.

Особым фактором риска является наличие диабета второго типа, отягощенного гипертонией. При подобном сочетании возникают макро- и микрососудистые осложнения, повышается артериальное давление, происходит гипертрофия миокарда, развиваются ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность.

Именно по этой причине пациентам с сахарным диабетом необходимо контролировать ЦИ.

Нужно ли лечение

Высокий или низкий показатель свидетельствует о наличии патологии. Для его нормализации необходимо выявить причину, вызвавшую сбой. Лишь после этого доктор выбирает терапевтическую тактику, составляет индивидуальную схему лечения, назначает необходимые препараты.

Но существуют и общие принципы терапии:

своевременное диагностирование сердечно-сосудистых болезней и выявление иных причин, приведших к развитию сердечной недостаточности;
безотлагательная терапия инсульта и инфаркта;
лечение легочной гипертензии.

Кроме того, обязателен постоянный контроль над пациентами с диабетом второго типа, с гипертонической болезнью.

Потеря синхронизации и прогрессирование болезни

Как показывают эксперименты, синхронизация всех внутренних ритмов — крайне важное условие для сохранения здоровья и продолжительности жизни. Когда ученые изучают взаимосвязь между сбоем биологических часов и сердечными заболеваниями, то у них возникает очевидный вопрос, что же первично: поломки во внутренних часах вызывают болезни сердца, или сама сердечная патология является причиной нарушения работы наших встроенных хронометров? В попытке ответить на этот вопрос выдвинуто как минимум две противоположные гипотезы.

В пользу гипотезы о том, что потеря синхронизации внутренних ритмов в возникновении болезни первична, был проведен целый ряд интереснейших экспериментов. Исследователь Тами Мартино анализировал продолжительность жизни золотистых хомячков с особой мутацией в гене tau, которая уменьшает период суточного ритма в периферических часах до 22 часов (рис. 2). Иными словами, внутренние часы у этой линии щекастых грызунов очень спешат. Оказалось, что и общая продолжительность жизни хомячков с мутацией уменьшается на 20%, а умирают они в раннем возрасте от серьезных заболеваний миокарда — фиброза и кардиомиопатий [6].

Рисунок 2. Золотистый хомячок с мутацией в гене tau: внутренние часы хомячка спешат на два часа в сутки. Отсутствие синхронизации внутреннего и внешнего ритмов привело к тому, что у грызуна возникли серьезные проблемы со здоровьем — гипертрофия миокарда.

Однако, когда таким хомячкам создали искусственные условия так, чтобы период чередования света и темноты составлял 22 часа, то сердечная патология сменилась на нормальное функционирование сердца. Более того, удаление супрахиазматического ядра — главных часов организма — также имело профилактический эффект: гипертрофия миокарда у золотистых хомячков после операции не развивалась. В чем же причина такого чудесного исцеления?

Полученные результаты свидетельствуют о том, что не столько повреждение периферических часов, сколько утрата синхронизации между центральными и периферическими задатчиками ритма приводит к возникновению сердечно-сосудистой патологии. У мутантных хомячков произошла нестыковка 22-часового периода периферических часов и 24-часового периода центральных часов. Когда центральному хронометру через изменения внешних условий (свет/темнота) навязали ритм в 22 часа, то он синхронизировался с периферическими часиками, и сердечная патология не развилась. А когда супрахиазмальное ядро удалили, то периферическим часам снова ничто не мешало свободно реализовывать свой собственный ритм, и сердечко хомяка опять же было спасено.

С другой стороны, и сама болезнь способна нарушить слаженность внутренних биоритмов. Например, во время острого инфаркта миокарда в поврежденных клетках происходит сдвиг фаз циркадианных часов по отношению к здоровым тканям. Эта потеря синхронизации очень опасна и может вызвать угрожающие жизни приступы аритмии.

Восстановление слаженности ритмов клеток сердца с естественными циклами остальных органов и тканей и с циклическими сменами условий окружающей среды может стать многообещающей стратегией в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Но для реализации этого направления необходимы очень глубокие знания о закономерностях функционирования биоритмов. Интересно, что даже у здоровых людей циркадианный ритм клеток внутренней оболочки вен варьирует в зависимости от их анатомического положения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы как можно точнее идентифицировать все цайтгеберы в организме, и использовать полученные знания для починки наших встроенных хронометров в случае сбоя.

Материал и методы.

Циркадный профиль ритма сердца оценивался на основании расчета ЦИ, как отношения средней ЧСС в период бодрствования (с 07 до 22 часов) к средней ЧСС в период ночного сна (с 23 до 06 часов) /2,4-7/. Проведен расчет показателя ЦИ по результатам 22 опубликованных работ, где были представлены отдельно средние дневные и ночные значения ЧСС или RR интервалов у здоровых обследуемых и больных в возрасте от 2 до 99 лет, как по результатам классического ХМ, так и мониторирования артериального давления /10,27/ (таблицы I и II).

В работах, отражающих результаты исследования суточного ритма сердца у здоровых лиц, проведен также расчет показателя разницы между средними ночным и дневным значениями RR интервалов: Night/day difference (Ndd), параметра временного анализа вариабельноти ритма сердца, также используемого для анализа циркадного ритма ЧСС /12,13/. Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета программ Exel.

Суточная вариабельность сердечно-сосудистых показателей

Еще один очень важный момент заключается в том, что в течение суток чувствительность сердца к стрессу, эмоциональным и физическим нагрузкам различна. Также меняются во времени и сами показатели сердечно-сосудистой функции: артериальное давление, скорость кровотока, частота сердечных сокращений и другие. Непрерывная запись электрокардиограммы в течение 24 часов у людей в состоянии покоя показывает, что частота сердечных сокращений у человека постоянно варьирует: она достигает минимума на пятом-шестом часу сна и в это время составляет 48–50 ударов в минуту. Максимума она достигает вечером, примерно в 18 часов, а затем снова постепенно начинает снижаться.

Все эти явления возможны благодаря сложным молекулярным механизмам собственных периферических часов в сердечно-сосудистой системе. Около 10% генов, экспрессирующихся в клетках сердца, имеют суточный ритм экспрессии. В настоящее время проводится активный поиск факторов, влияющих на работу сердца и обладающих суточной ритмичностью. Молекулярные часы уже обнаружены в мышечных клетках сердца, в клетках внутренней выстилки сосудов (в эндотелии) и в мышечных клетках сосудов.

Циркадный индекс: что это такое, нормы и причины сниженного и повышенного показателя

Нарушения нормальной деятельности кардиальных структур представлено рубрикой диагнозов в МКБ-10. Каждый имеет группу симптомов, собственную клиническую картину и при тщательной оценке может быть отграничен от другого.

Проблема в том, что внешние признаки не всегда коррелируют с реальным положением вещей, не в каждом случае точно говорят о заболевании. Разобраться в вопросе позволяют объективные методы исследования. В том числе ЭКГ.

Циркадный индекс — это соотношение между частотой сердечных сокращений в дневное время к тому же показателю в ночные часы. Рассчитывается в ходе суточного мониторирования по Холтеру, с применением программируемого аппарата.

Расчет проводится автоматически, участие людей не требуется, к тому же исследовать показатель вручную крайне проблематично.

Нахождение в стационаре для вычислений не требуется. Напротив, желательно, чтобы пациент остался в естественных условиях. Так оценка будет точнее. Выявленный уровень фиксируется и используется для определения вероятной тяжести функционального нарушения.

Нормы и формула расчета

Формула получения циркадного индекса у взрослых вычисляется просто: нужно взять усредненный показатель частоты сердечных сокращений в период с 6 до 22 часов и разделить его на уровень ЧСС в промежутке с 22 до 6.00. Полученное число и будет искомым.

Норма циркадного индекса определяется в форме десятичного коэффициента. Адекватное значение находится в диапазоне от 1.2 до 1.4, плюс-минус 0.3.

Рост условного уровня считается не таким опасным показателем. Встречается у спортсменов и людей физического труда. Реже по болезнетворным причинам.
Снижение цифр — итог патологии сердечнососудистой системы. Уровень падения прямо коррелирует с вероятностью летального исхода. Считается важным прогностическим моментом.

Возможно неоднократное проведение суточного мониторирования и, соответственно, вычисления циркадного индекса. Частота изменений зависит от вероятного патологического процесса.

Классическая схема — исследование до начала лечения, во время, примерно спустя неделю от старта терапии, и после проведенного курса. Это позволит увидеть картину в динамике и оценить эффективность мероприятий.

Норма в процентах вычисляется редко, потому как уровень сложен для восприятия и не получил широкого распространения в медицинской практике. Стандартные значения — от 120 до 140%, возможно чуть выше, ниже — нет.

Симптомы отклонения ЦИ

Циркадный индекс — представляет собой не диагноз и даже не проявление патологического процесса. Речь об инструментальном результате, специально вычисленном показателе. Потому говорить о клинической картине некорректно.

Нужно рассматривать патологический процесс, который стоит за этой диагностической находкой, а таковых множество.

Стандартные симптомы, на фоне которых циркадный индекс ниже нормы:

Нарушения сердечного ритма

Обычно по типу брадикардии разной степени выраженности. От незначительного падения ЧСС, которое пациент даже не ощущает, до критического уровня, ведущего к приступам Морганьи-Адамса-Стокса.

Обычно речь о сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте, кардиомиопатии и прочих отклонениях, в том числе пороках.

Одышка

На фоне покоя. После физической активности усиливается в несколько раз. В положении лежа может закончиться асфиксией и смертью больного.

Обычно столь тяжелое проявление наблюдается при декомпенсированной фазе сердечной недостаточности.

Болевой синдром в груди

Незначительный или средний по силе. Проявляется по окончании интенсивной физической нагрузки. Похож на таковой при стенокардии.

Боли давящие или жгучие, разливающиеся по характеру. Возникают после активности, проходят за считанные минуты.

Кашель

Без видимых причин. Легочную этиологию исключить «на глаз» невозможно. Нужно провести как минимум рентгенографию, только потом есть шансы отграничить патологические процессы.

Симптом усиливается после физической нагрузки, не снимается бронходилататорами. Сочетается с одышкой и асфиксией. Продолжается практически постоянно, не оставляет пациента ни на минуту.

Экстрасистолия

Изменение интервалов между каждым последующим ударом сердца. Суть указанного состояния в появлении внеочередных сокращений в момент расслабления кардиальных структур (диастолы).

Одиночные не представляюn опасности. Но на фоне снижения циркадного индекса на первый план выступают групповые, парные экстрасистолы (бигеминия). Они несут большую угрозу жизни пациента. Необходимо срочное купирование состояния.

Головокружение

Развивается как итог падения сократительной способности миокарда. Косвенно это явление и подтверждается снижением циркадного индекса: сказывается нарушение нормального питания головного мозга.

Это неблагоприятный прогностический признак. Растет риск инсульта — острого ослабления кровообращения в церебральных структурах. Проявляет себя невозможностью нормальной ориентации в пространстве. Мир в буквальном смысле плывет перед глазами, земля уходит из-под ног.

Головная боль

Цефалгия. Локализуется в области затылка, темени. Тюкающая по характеру. Следует в такт биению сердца. Усиливается после перемены положения тела и сопровождается сильной тяжестью в грудной клетке.

Тошнота, рвота

Рефлекторного характера. Связаны подобные проявления с нарушением питания головного мозга, как и в предыдущих случаях. Восстановление нормального состояния происходит самостоятельно.

Обмороки

Синкопы или нарушения сознания. Возникают внезапно. Как правило, на ранних этапах кратковременные, появляются редко. Пациента легко вернуть в норму. Затем процесс усугубляется.

Ригидность циркадного ритма (нестабильность, падение уровня) сказывается группой сердечных, дыхательных и неврогенных проявлений.

Насколько тяжелых — зависит от основного заболевания. При этом контролировать динамику, течение патологии можно, в том числе и с помощью указанного значения.

Если же циркадный индекс повышен, проявлений чаще всего нет. Далеко не всегда это хорошо. Причин несколько: нарушение работы нервной системы, профессиональная тренированность, экстрасистолия и прочие.

Клиническая картина в этом случае может полностью отсутствовать.

Причины снижения ЦИ

Фактор всегда кардиальный.

Сердечная недостаточность. Основной патологический процесс, который заканчивается падением сократительной способности миокарда, малым объемом выброса крови в большой круг и нарушением работы всех органов и систем. Представляет наибольшую опасность. Развивается в результате длительного течения артериальной гипертензии, перенесенного инфаркта.

Подробнее о симптомах острой СН читайте в этой статье.

Кардиомиопатия. Разрастание, утолщение стенок мышечного органа, расширение камер всегда заставляет снижаться циркадный ритм. Восстановление как таковое невозможно. Это анатомическое явление, оно существует постоянно. С другой стороны есть шанс компенсации медикаментозным путем, тогда циркадный индекс придет в норму.

Воспаление сердечной мышцы (миокардит, перикардит). Аутоиммунного или инфекционного происхождения, когда патология заходит далеко в своем развитии. Проявляется брадикардией, что не характерно для указанного диагноза. Это грозный признак. Требуется срочное лечение. Хотя начинать его нужно и того раньше, как только процесс начался.

Падение ЦИ может быть итогом приема антиаритмических препаратов. Тогда нужно выждать некоторое время и провести исследование еще раз.

Причины повышения ЦИ

Относительно редко бывают патологическими. Чаще отклонение циркадного индекса указывает на высокую тренированность организма.

Нарушение (говоря условно) присуще спортсменам-профессионалам и представителям физического труда. Восстановление в таком случае не требуется, но наблюдать за пациентом нужно.

Никогда не известно, как поведет себя сердце дальше. Вполне возможны фатальные последствия в результате декомпенсации состояния.

Также причиной повышенного ЦИ становится рост давления в легочной артерии и сопутствующие этому процессу нарушения работы органа, анатомические дефекты, так называемое легочное сердце.

Диагностика

Проводится на амбулаторном уровне. Госпитализация требуется только в критических случаях. Профильный специалист — кардиолог.

Примерный перечень мероприятий:

Устный опрос пациента на предмет жалоб. Объективизация симптомов позволяет выстроить четкую клиническую картину, выдвинуть примерные гипотезы относительно вероятного нарушения работы сердца.
Сбор анамнеза. Перенесенные болезни, привычки и образ жизни, семейная история, прочие моменты.
Измерение артериального давления рутинными методами. С помощью обычного тонометра. Используется для сиюминутной оценки жизненно важного показателя.
Основу диагностики составляет суточное Холтеровское мониторирование. Только оно может дать точную информацию по циркадному ритму. Измерение проводится каждые полчаса-час и заносится в память автоматического программируемого прибора. Затем устройство самостоятельно высчитывает показатель и запоминает его.
Далее врачи имеют больше возможностей для диагностики, вектор становится понятным. Потому как цифры обычно зависят от вероятного патологического процесса.
Далее показано проведение электрокардиографии. Она необходима для выявления нарушений ритма. Например, экстрасистолии и прочих подобных отклонений.
Эхокардиография. Ультразвуковая методика исследования. Применяется для раннего выявления анатомических дефектов или же определения стадии нарушения.
МРТ по необходимости.
Нагрузочные тесты. Если нет оснований полагать анатомические дефекты, сердечную недостаточность или прочие опасные состояния. Проводится под контролем врачей, чтобы при необходимости оказать первую помощь.

Могут привлекаться прочие специалисты. Устранить причину нарушений они не способны, но выявления отклонений со стороны нервной системы, дыхательной деятельности — их прерогатива.

Лечение

Проводится терапия основного патологического процесса. Нормализовать циркадный индекс специально не следует. Да и возможности такой нет. Нужно повысить сократительную способность.

https://www.youtube.com/watch?v=Ri_fhBhj_UE

Лечение в основном консервативное, с применением медикаментов для купирования симптомов и борьбы с этиологическим фактором. Обе задачи решаются сразу.

Какие препараты назначают:

Антиаритмические. Амиодарон или Хинидин. Для восстановления нормальной ЧСС и интервалов между сокращениями. Используется короткими курсами, на постоянной основе не применяется ввиду значительной опасности и массы побочных эффектов.
Противогипертензивные. По мере необходимости. Ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства центрального действия, диуретики с мягким, сберегающим калий эффектом. Наименования подбираются врачом. При неграмотной терапии возможно стремительное развитие сердечной недостаточности и смерть больного в краткосрочной перспективе.
Бета-блокаторы. Помогают снизить артериальное давления и купировать тахикардию. Учащение тоже встречается, но реже. При нарушении нормальной работы сердца по типу брадикардии не назначаются никогда.
Сердечные гликозиды. Если нет явлений коронарной недостаточности, ишемии кардиальных структур.

По необходимости также показаны статины для растворения холестериновых бляшек, устранения избытка липидов низкой плотности. Антиагреганты, специальные средства для нормализации реологических свойств крови, предотвращения образования тромбов.

Операция назначается в крайних случаях, строго по показаниям. Таковыми считаются пороки развития сердца. Врожденные и приобретенные. Аортального, митрального, трикуспидального клапанов, самих сосудов, при формировании аневризм и прочих состояний.

Вплоть до деструкции камер, для проведения протезирования или механического расширения артерий (стентирования, баллонирования), создания обходных путей кровотока (шунтирования).

Возможна радиочастотная абляция при блокадах проводящей системы (прижигания избыточно активной области).

Вопрос выбора оптимального направления терапии решается на усмотрение врача. На всю оставшуюся жизнь пациенту показано ограничивать себя. Но это разумные рамки, которые не принесут большого дискомфорта.

Отказ от курения, спиртного, никаких наркотиков, противовоспалительных без назначения врача, меньше жирного и жареного в рационе. Полноценный сон и хотя бы минимальная физическая активность.

Этого вполне достаточно. Не высокая цена за здоровье, а возможно и жизнь.

Прогноз

В основном благоприятный. Изменение циркадного индекса — не самостоятельное заболевание. Это вообще не диагноз. Потому нужно смотреть на первичный патологический процесс.

Что он собой представляет и насколько агрессивно течет, на какой стадии был обнаружен, присутствует ли положительная реакция на проводимую терапию.

Также роль играет возраст пациента, его пол, образ жизни и привычки, семейный анамнез, прочие моменты, которые следует учитывать в комплексе.

Сказать даже усредненно, на что может рассчитывать пациент невозможно. Сколько болезней, столько и прогнозов. В рамках одного диагноза вероятности различаются в разы.

Вопрос лучше адресовать своему лечащему врачу. Он сможет дать внятный ответ, но не сразу. Нужна оценка состояния больного, диагностика и первичное лечение.

Факторы, которые ухудшают исход:

Наличие сопутствующих заболеваний. Особенно неврологических или эндокринных (сахарный диабет как лидер).
Возраст за 50.
Неблагоприятная семейная история.
Отсутствие положительной динамики на фоне применения препаратов.
Необходимость операции при невозможности ее провести из-за общего тяжелого состояния больного.
Падение показателя ниже 1.2 говорит о критическом процессе. Вероятность смерти высокая.

Если циркадный индекс снижен, значит, имеется падение сократительной способности миокарда. Это обобщенный функциональный процесс.

По каким причинам он возникает — нужно уточнять диагностическими методами. Обычно сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт, пороки развития.

Показатель восстанавливается после излечения или хотя бы компенсации состояния. Вероятность позитивного исхода довольно высокая даже на фоне развитых заболеваний.

Источник: https://CardioGid.com/tsirkadnyj-indeks/

Молекулярные часы в мышечных клетках сердца

Недавно ученые опубликовали в журнале Nature сообщение о том, что белок Klf 15 (kruppel-like factor), контролирующий в организме процессы формирования тканей, обмена жиров и воспаления, способен влиять и на суточные ритмы сердца. Концентрация этого белка варьирует в зависимости от стадии цикла «сон—бодрствование». Исследователями были выведены линии мышей с двумя вариантами мутаций в гене, кодирующем Klf 15, которые приводили к тому, что уровень фактора в плазме крови был либо чрезмерно повышен, либо белок отсутствовал вовсе. И в том, и в другом случае мышки страдали от угрожающих жизни сердечных аритмий [7].

При более глубоком изучении оказалось, что Klf 15 — это только первая ступень в сложном молекулярном каскаде, потому что он контролирует другой белок — KСhIP 2 (Kv channel-interacting protein) — фактор, взаимодействующий с калиевыми каналами в мышечных клетках сердца. Изменения концентрации KChIP 2 приводят к электрической нестабильности тканей сердца и, как следствие, к нарушениям сердечного ритма; при этом ген этого фактора имеет суточный ритм экспрессии.

Суточный ритм экспрессии имеют и сами гены калиевых каналов мышечных клеток сердца Kv1.5 и Kv4.2. Интересно, что экспрессия Kv1.5 увеличивается в темное время суток, тогда как матричную РНК белка Kv4.2 в большей концентрации обнаруживают в светлый период. Нарушения ритма в любом звене этой сложной системы могут быть связаны с суточным временем возникновения приступов аритмии.

Результаты и обсуждение.

Результаты расчета ЦИ представлены в Таблицах I и II. Отмечается высокая стабильность ЦИ во всех группах здоровых обследуемых (Табл.I), независимо от пола, возраста и типа используемой аппаратуры (ХМ, неинвазивное/27/ или инвазивное мониторирование артериального давления/10/). Значение ЦИ, на основании нашего расчета по результатам 20 исследований, объединяющих результаты суточного мониторирования у 7870 здоровых обследуемых от 10 до 79 лет, (Табл. I), практически не отличается от ранее определенных нами нормативных параметров (1,32 + 0,06) /4-7/ и в среднем составляет 1,33 + 0,05. В исследовании J. Freitas и соавт./17/ показана высокая воспроизводимость суточной структуры сердечного ритма, даже при смене периодов сна и бодрствования у сменных рабочих.

Нами также было проведено сравнение ЦИ с показателем разницы между ночным и дневным значением среднего RR интервала в указанных работах (Табл. 1) и корреляция данных параметров со значениями ЧСС. Достоверная корреляция Night/day difference отмечена с ночным уровнем ЧСС (r = -0,61), в то время как между параметрами ЧСС и ЦИ достоверных взаимозависимостей не выявлено. Как видно из проведенных нами расчетов, тесная зависимость данного показателя от исходного уровня ЧСС, высокая вариабельность при возрастных и физиологических колебаниях среднего значения ЧСС (синусовая брадикардия или тахикардия), даже у здоровых обследуемых, приводят к отсутствию устойчивых нормативных стандартов в оценке, что не позволило ему пока найти широкого применения на практике. Максимальное значения Ndd в нашей анализируемой группе здоровых (N 19,Табл.1), почти в 2 раза (на 42%) превышает минимальное (N 2,Табл.1), в то время как ЦИ в этой же группе существенно не различается (различия на 12%), NN 1 и 20 в Табл.1.

Показательные изменения циркадного профиля ритма сердца выявлены нами у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Расчет показателя ЦИ в работе Molnar J. и соавт /21/, показал нарастание ригидности суточного ритма сердца по мере усиления тяжести заболевания: ЦИ 1,31, 1,24 и 1,1 соответственно в контрольной группе здоровых, у выживших и внезапно умерших больных с патологией сердечно-сосудистой системы (дилатационные кардиомиопатии, инфаркты, идиопатические аритмии, артериальная гипертензия и т.д.). В исследовании G. Casolo и соавт./12/, нами отмечено прогрессирующее сглаживание циркадного профиля ритма у больных ишемической болезнью сердца и гипертрофической кардиомиопатией погибших в процессе наблюдения, по сравнению с выжившими (ЦИ 1,03 у погибших и 1,09 у выживших больных).

Определение особенностей патофизиологических механизмов лежащих в основе изменений ЦИ возможно при анализе циркадного профиля ритма сердца в группах больных с верифицированными нарушениями вегетативного статуса. Как показал анализ работ изучающих особенности суточных ритмов у больных диабетом, классической клинической модели вегетативного дисбаланса, в формирование ригидности циркадного ритма вносит вклад поражение как парасимпатического, так и симпатического звена нервной регуляции ритма сердца. Во всех случаях, рассчитанные нами значения ЦИ были ниже у больных с клинически выраженной тотальной вегетопатией (NN 4,13,14,19.Табл.II), по сравнению с больными диабетом без поражения вегетативной нервной системы (NN 20, 24. Табл.II). Значение симпатической денервации в патогенезе снижения ЦИ подтверждает анализ работы Hintze U. и соавт./16/. При применении бета-блокатора метрополола у больных старше 70 лет, перенесших первый инфаркт миокарда, отмечается усиление ригидности суточного ритма (ЦИ 1,16 в исходе и 1,13 через 6 месяцев на фоне постоянного приема метрополола), при противоположной динамике ЦИ в группе плацебо-контроля (1,13 в исходе и 1,2 через 6 месяцев). Наиболее демонстративным доказательством влияния вегетативной нервной системы на формирование циркадного профиля ритма сердца можно считать наш анализ результатов классического исследования D.Ewing и соавт./15/. Авторы оценивали по результатам ХМ вариабельность ритма сердца у здоровых, в 3 группах больных диабетом с различной степенью выраженности вегетопатии (без вегетопатии, с изолированной парасимпатической денервацией и тотальной вегетопатией) и у больных с трансплантированными сердцами, как модели полной хирургической денервации сердца. Расчет ЦИ показал, прогрессирующее нарастание ригидности циркадного профиля ритма сердца по мере нарастания степени вегетопатии. Значения ЦИ составили 1,41;1,35;1,25;1,19 и 1,11 соответственно в контрольной группе здоровых, у больных диабетом без вегетопатии, с поражением парасимпатической иннервации, тотальной вегетативной блокадой и больных с трансплантированными сердцами. Таким образом, проведенный анализ позволяет нам предположить, что в основе стойкого развития ригидности циркадного ритма (снижение ЦИ< 1,2), лежит механизм тотальной вегетопатии, с нарушением как афферентного, так и эфферентного звеньев вагосимпатической регуляции ритма сердца, развитие феномена “денервированного” сердца. Сглаживание циркадного профиля ритма, отражает истощение адаптивных резервов ритма сердца и клинически ассоциируется с плохим прогнозом и высоким риском аритмогенных синкопальных состояний и внезапной смерти, у больных из групп риска /12,15,19,21/. В то же время, у больных с грубой неврологической патологией, но без выраженных клинических признаков вегетативных нарушений (NN 22,23. Табл.II) величина ЦИ не отличалась от группы здоровых и больных с прогностически более благоприятными формами аритмий (NN16,25,25,26,28.ТаблII).

Феномен усиления циркадного профиля ритма сердца (увеличение ЦИ > 1,45) в наших исследованиях отмечен у больных с идиопатической двунаправленной желудочковой тахикардией /7/. Из работ других авторов, увеличение ЦИ отмечено нами в исследовании Mathias C. и соавт./20/ у больных с хроническим поражением nucleus tractus solitarius, заболевании при котором развивается блокада барорецепторной афферентной импульсации, но сохранение ефферентной сипматической регуляции, особенно выраженной в реакции на физические, эмоциональные нагрузки /30/. Анализ клинических работ также подтверждает данное предположение. Galassi A. и соавт./18/, оценивая циркадный ритм сердца у больных с так называемым синдромом Х (приступы стенокардии у больных с нормальным показателями коронарографии), по сравнению с больными ишемической болезнью сердца и здоровыми добровольцами, не отметили различий в ночных значениях ЧСС во всех группах, однако дневные значения ЧСС были достоверно выше у больных с синдромом Х, что при расчете ЦИ ведет к увеличению данного показателя. При этом, измеренный в данной группе больных, уровень адреналина и норадреналина в плазме крови не был повышен, что свидетельствует об отсутствии тонического усиления симпатической активации и больше говорит о повышенной чувствительности к катехоламинам. В работе Pickering Th. и соавт./26/ ХМ проводилось у 12 больных с экстрасистолией. На основании приведенных в работе значений дневного и ночного уровня ЧСС в целом по группе (75,5 + 9,5 и 61,2 + 12,7 уд/мин соответственно), расчет показателя ЦИ составил 1,26, т.е. не выходил за пределы найденных нами нормативных значений. Но при анализе, приведенной в работе, индивидуальной динамики ритма сердца у обследуемых больных, максимальные значения ЦИ (1,68; 1,56 и 1,42 ) отмечены у больных, для которых было характерно снижение снижение частоты экстрасистолии в ночное время более чем на 90%. Только у больных с ЦИ выше 1,5 при проведении велоэргометрии отмечено выраженное учащение экстрасистолии.

В последние годы расчет и интерпретация изменений ЦИ по результатам ХМ или суточного мониторирования АД нашли широкое применение в отечественной клинической практике /35-45/. Немало исследований в которых можно говорить о востребованности применения ЦИ, т.к.авторы в описательном ключе констатируют сглаживание /46,47/ или усиление циркадных ритмов ЧСС /48/, но не используя конкретного параметра оценки не могут интерпретировать механизм и клиническое значение эти изменених. Это значительно затрудняет клиническую интерпретацию выявленных изменений, не дает врачу конкретной информации для оценки состояния больного и/или прогноза заболевания на фоне лечения. Использование стандартизированного критерия оценки динамики суточного ритма ЧСС будет способствовать расширению диагностических возможностей ХМ, выявлению новых патогенетических звеньев сердечно-сосудистых заболеваний, оптимизации всей схемы лечебно-профилактических мероприятий у больных с кардиальной патологией.

Выводы:

1.Циркадный индекс, расчитываемый по результатам Холтеровского или АД мониторирования как отношение средней ЧСС в период бодрствования к средней ночной ЧСС, отражает основную структуру суточного ритма ЧСС.
2. Значение ЦИ в пределах 1,24 -1,44 у.е. (М 1,32 + 0,06) является показателем стабильной вегетативной организации суточного ритма сердца.

2. Снижение ЦИ менее 1,2 отмечается при заболеваниях связанных с вегетативной “денервацией” сердца и сопряжены с плохим прогнозом и высоким риском внезапной смерти у больных группы риска.

3. Усиление циркадного профиля ритма сердца (увеличение ЦИ выше 1,5) связано с повышенной чувствительностью сердечного ритма к симпатической стимуляции.

Для переписки Д.м.н.Макаров Л.M 127412 МНИИП и ДХ МЗ РФ, Москва, Россия.

Тел.(095)483-2101. E-mail

Синхронизация молекулярных часов мышечных клеток сердца с обменом липидов

Мы уже говорили о том, как важна синхронизация ритмов сердца с циклами других физиологических систем организма. Не менее важно отметить, что некоторые внутренние циклы способны навязывать свой ритм сердечным часам. Одним из таких циклов-задатчиков является суточный ритм циркуляции жирных кислот и уровня липидов, жестко связанный с циркадианным. Жирные кислоты — преимущественное «сердечное топливо»: они на 70% утилизируются сердцем. При избытке жирных кислот сократительная функция сердца подавляется, и сердце отвечает на эти изменения внутренней среды активацией как оксидативного (митохондриального), так и неоксидативного метаболизма. Таким образом сердце уменьшает клеточную токсичность, вызванную нагрузкой жирными кислотами. И этот процесс также связан с суточными ритмами экспрессии генов.

Американская исследовательница Молли Брэй исследовала гены циркадианных часов с помощью метода микрочипов ДНК. Ей удалось выявить 548 генов, регулирующих часы в кардиомиоцитах предсердия, и 176 генов, связанных с циркадианным ритмом мышечных клеток желудочка сердца. Среди них были гены, вовлеченные в липогенез, и белки, связывающие липиды; все они демонстрировали суточную экспрессию [8].

Периферические часы в клетках эндотелия

Несколько групп ученых продемонстрировали роль часовых генов в функции эндотелия — ткани, выстилающей внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и сердца. Они выяснили, что у мышей с мутацией в часовом гене Per 2 не расслабляются сосуды в ответ на воздействие главного релаксирующего нейромедитора — ацетилхолина. Кроме этого очень неприятного нарушения функции, в крови мышек выявляется очень высокая концентрация веществ, стимулирующих сжатие сосудов, что чревато возникновением артериальной гипертонии [9].

Но на этом проблемы со здоровьем у несчастных мышек не заканчивались. Исследователь Чао Ванг показал, что если в клетках эндотелия есть мутация гена Per 2, то кровеносные сосуды быстро стареют, плохо восстанавливаются после повреждений, а у самих грызунов сильно уменьшается продолжительность жизни [10].

Периферические часы в мышечных клетках сосудов

Клетки гладкой мускулатуры кровеносных сосудов — миоциты — также имеют собственные периферические часы. Такишиге Куньеда исследовал циркадианную систему в миоцитах стареющих сосудов. Он обнаружил, что в этих клетках потеря циркадной ритмичности связана с укорочением теломер. Введение теломераз предотвращало проблемы с экспрессией часовых генов. Эти исследования показывают, что регуляция теломеразами может стать одним из способов терапии нарушений циркадных ритмов, связанных с возрастом [11].