Антикоагулянты прямого и непрямого действия: обзор препаратов

Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.

Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты

Варфарин и другие производные кумарина — наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.

Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.

Антиагреганты

Антиагреганты – это лекарственные средства, препятствующие тромбообразованию за счет нарушения агрегации (склеивания) тромбоцитов.

Показания к применению

Назначают антиагреганты для профилактики тромбообразования и его осложнений (ишемического инсульта и инфаркта миокарда) у пациентов группы повышенного риска: пациенты с атеросклеротической болезнью или перенесшие инфаркт, или ишемический инсульт.

Фармакологическое действие

Тромбоциты – клетки крови, участвующие в первой клеточной фазе свертывания крови. В норме они находятся в кровеносном русле в не активированной форме, но при повреждении тканей происходит активация тромбоцитов, их агрегация (склеивание между собой) и адгезия (прилипание к стенке поврежденного сосуда). В физиологических условиях эта реакция необходима для закупорки поврежденного сосуда тромбоцитарной массой и остановки кровотечения. Но в патологических условиях может произойти внутри сосуда надрыв атеросклеротической бляшки, содержимое которой оказывает мощное тромбогенное действие. При этом происходит активация тромбоцитов, склеивание их друг с другом, формирование тромба и закупорка им просвета сосуда. В районе бассейна данной артерии наступает острое кислородное голодание. Если кровоток восстановлен не будет, – произойдет гибель ткани – некроз.

Классификация

Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота)
Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель)
Ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол)
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид)

Основы терапии

Антиагреганты применяют в первую очередь для первичной и вторичной профилактики инфаркта и ишемического инсульта. Первичная профилактика – это применение лекарственного средства до наступления инсульта или инфаркта у пациентов с атеросклеротической болезнью и относящихся к группе высокого риска, вторичная профилактика – это применение лекарственного средства после возникшего сердечно-сосудистого события, основной целью которого является предупреждение повторного инсульта или инфаркта.

Особенности применения

Ацетилсалициловая кислота применяется для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, инфаркта миокарда и ишемического инсульта. При применении ацетилсалициловой кислоты следует учитывать, что она наряду с выраженным антиагрегантным действием повышает риск кровотечений, кроме того, некоторыми пациентами она может плохо переносится из-за повреждающего действия на желудок. При появлении дискомфорта в области желудка ацетилсалициловую кислоту отменяют.

Клопидогрель является эффективным антиагрегантом с доказанной эффективностью. В отличие от ацетилсалициловой кислоты он не имеет специфического повреждающего действия на желудок, с сопряженным риском желудочно-кишечного кровотечения. Но назначают его для вторичной профилактики у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, или диагностированным заболеванием периферических артерий.

Дипиридамол в настоящее время имеет крайне ограниченное применение. Кроме того, он может вызывать синдром обкрадывания у пациентов с ишемической болезнью сердца, проявляющийся приступом загрудинной боли при применении дипиридамола.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов, новая группа антиагрегантов, назначают которые в условиях стационара при остром коронарном синдроме в сочетании с пероральными антиагрегантами.

Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия

Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.

Недостатки антагонистов витамина К

Варфарин — настоящий «старожитель» фармацевтического рынка

До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.

К самым распространенным можно отнести:

узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.

Что нужно знать

Пациенты, которым назначены пероральные антикоагулянты, должны знать, что они имеют большое количество противопоказаний и побочных действий. При приеме этих лекарств нужно соблюдать режим питания и сдавать дополнительные анализы крови. Важно рассчитывать ежедневную дозу витамина К, поскольку антикоагулянты нарушают его метаболизм; регулярно контролировать такой лабораторный показатель, как МНО (или ПТИ). Больной должен знать первые симптомы внутреннего кровотечения, чтобы вовремя обратиться за помощью и поменять препарат.

Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия

За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.

Прямые антикоагулянты — единственная альтернатива антагонистам витамина К

Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:

быстрое начало действия;
относительно короткий период полураспада;
наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
фиксированную дозировку;
отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.

Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.

Препараты антикоагулянты

Искусственные антикоагулянты, которых разработано большое количество, являются незаменимыми лекарственными средствами в современной медицине.

Показания к применению

Показаниями к приему пероральных антикоагулянтов являются:

инфаркты миокарда;
инфаркты легких;
сердечная недостаточность;
тромбофлебиты вен ног;
тромбозы вен и артерий;
варикозное расширение вен;
инсульты тромботические и эмболические;
поражения сосудов эмболические;
хроническая аневризма;
аритмии;
искусственные клапаны сердца;
профилактика атеросклероза сосудов мозга, сердца, периферических артерий;
митральные пороки сердца;
тромбоэмболия после родов;
предупреждение тромбообразования после хирургических вмешательств.

Гепарин – основной представитель класса прямых антикоагулянтов

Классификация антикоагулянтов

Медикаменты этой группы делятся на прямые и непрямые в зависимости от скорости и механизма действия, а также от продолжительности эффекта. Прямые непосредственно влияют на факторы свертывания крови и тормозят их активность. Непрямые действуют опосредованно: они замедляют синтез факторов в печени. Выпускаются в таблетках, в растворах для инъекций, в форме мази.

Прямые

Лекарства этой группы действуют на факторы свертывания напрямую, поэтому их называют препаратами быстрого действия. Они препятствуют образованию нитей фибрина, предотвращают формирование тромбов и прекращают рост уже имеющихся. Их делят на несколько групп:

гепарины;
гирудин;
низкомолекулярный гепарин;
натрий гидроцитрат;
данапароид, лепирудин.

Гепариновая мазь прекрасно борется с синяками, применяется для лечения тромбофлебита и геморроя

Гепарин Это самый известный и распространенный антикоагулянт прямого действия. Его вводят внутривенно, под кожу и внутримышечно, а также применяют в качестве местного средства в виде мази. К лекарствам гепаринового ряда относятся:

Надропарин;
Адрепарин;
Парнапарин;
Тинзапарин;
Дальтепарин;
Ревипарин;
Эноксапарин.

Гепарины местного действия отличаются незначительной проницаемостью в ткани и не слишком высокой эффективностью. Применяются для лечения варикоза ног, геморроя, синяков. Наиболее известны и часто применяются следующие средства с гепарином:

Лиотон гель;
Гепариновая мазь;
Тромблесс гель;
Венолайф;
Гепатромбин;
Троксевазин НЕО.

Лиотон – популярное гепариносодержащее средство для наружного применения при варикозе

Гепарины для внутривенного и подкожного введения – большая группа медикаментов, которые подбираются индивидуально и в процессе лечения один другим не заменяются, поскольку равнозначными по действию не являются. Активность этих препаратов достигает своего максимума примерно через три часа, а действие продолжается в течение суток. Эти гепарины снижают активность тканевых и плазменных факторов, блокируют тромбин, препятствуют образованию фибриновых нитей, предотвращают слипание тромбоцитов.

Для лечения тромбоза глубоких вен, инфаркта, ТЭЛА, стенокардии обычно назначают Надропарин, Эноксапарин, Дельтапарин.

С целью профилактики тромбоэмболий и тромбозов назначают Гепарин и Ревипарин.

Гидроцитрат натрия Этот антикоагулянт используется в лабораторной практике. Чтобы кровь не сворачивалась, его добавляют в пробирки. Его применяют при консервации крови и компонентов.

Непрямые

Они снижают выработку в печени некоторых факторов свертывания (VIII, IX, X, протромбина), замедляют образование белков S и C, блокируют выработку витамина К.

К ним относятся:

Производные Индан -1,3-дион. Представитель – Фенилин. Этот пероральный антикоагулянт выпускается в таблетках. Его действие начинается спустя 8 часов после приема, максимальной эффективности достигает через сутки. Во время приема необходимо контролировать протромбиновый индекс и проверять мочу на наличие в ней крови.
Кумариновые. В естественной среде кумарин содержится в растениях (зубровке, доннике) в виде сахаров. Впервые для лечения тромбоза применили его производное – дикумарин, который был выделен в 20-х годах 20 века из клевера.

К непрямым антикоагулянтам относятся следующие препараты:

Варфарин,
Аценокумарол,
Неодикумарин.

Стоит более подробно остановиться на Варфарине – наиболее популярном средстве. Выпускается в таблетках. Его действие наступает спустя 1, 5 — 2 суток, максимальная эффективность – примерно через неделю. Назначают Варфарин при пороках сердца, мерцательной аритмии, ТЭЛА. Нередко лечение проводится пожизненно.

Варфарин нельзя пить при некоторых болезнях почек и печени, тромбоцитопении, при острых кровотечениях и склонности к кровотечениям, в период беременности, при лактазной недостаточности, врожденной нехватке протеинов C и S, ДВС-синдроме, если нарушена всасываемость галактозы и глюкозы.

Варфарин – основной представитель класса непрямых антикоагулярнов

Из побочных эффектов наблюдаются боли в животе, рвота, понос, тошнота, кровоточивость, мочекаменная болезнь, нефрит, аллопеция, аллергии. Может появиться сыпь на коже, зуд, экзема, васкулит.

Главный недостаток Варфарина – высокий риск развития кровотечений (желудочно-кишечных, носовых и других).

Пероральные антикоагулянты нового поколения (НОАК)

Современные антикоагулянты – незаменимые средства для лечения многих заболеваний, таких как инфаркты, тромбозы, аритмии, ишемия и многие другие. К сожалению, препараты, зарекомендовавшие себя как эффективные, имеют много побочных действий. Но разработки не прекращаются, и на фармацевтическом рынке периодически появляются новые оральные антикоагулянты. НОАК имеют как преимущества, так и недостатки. Ученые добиваются получения универсальных средств, которые можно принимать при разных заболеваниях. Ведутся разработки препаратов для детей, а также для пациентов, которым они на данный момент противопоказаны.

Новые антикоагулянты имеют следующие плюсы:

при их приеме снижен риск кровотечений;
действие лекарства наступает в течение 2-х часов и быстро прекращается;
препараты могут принимать пациенты, которым был противопоказан Варфарин;
снижено влияние других средств и употребляемой пищи;
ингибирование тромбина и тромбин-связного фактора обратимо.

Есть у новых препаратов и недостатки:

много тестов для каждого средства;
необходимо пить регулярно, в то время как прием старых лекарств можно пропустить ввиду длительного действия;
непереносимость некоторыми пациентами, у которых не было побочных эффектов при приеме старых таблеток;
риск кровотечений в ЖКТ.

Список новых препаратов пока невелик. Одним из прямых НОАК является Дабигатран. Это низкомолекулярный антикоагулянт, ингибитор тромбина. Чаще всего его назначают в качестве профилактического средства при венозной тромбоэмболии.

Что касается непрямых антикоагулянтов, то кардинально отличающихся от Варфарина, Дикумарина, Синкумара пока не разработали.

Новые препараты Апиксабан, Ривароксабан, Дабигатран могут стать альтернативой при мерцательной аритмии. Их главное преимущество заключается в том, что во время их приема не требуется постоянно сдавать кровь, и они не взаимодействуют с другими лекарствами. В то же время эти препараты так же эффективны и могут предотвратить инсульт при аритмии. Что касается риска развития кровотечений, то он либо такой же, либо ниже.

Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия

Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») — это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.

Прадакса — наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия

Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.

Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.

Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.

Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.

В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина

Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.

Взаимодействие:

Вф взаимодействует с широким перечнем лекарственных средств, наиболее важные из которых: салицилаты, НПВС, антибиотики широкого спектра, барбитураты, фенитоин, клофибрат, пероральные антидиабетические средства, статины. Эти лекарства могут, как усилить, так и ослабить эффект Вф. Поэтому, назначение новых препаратов, изменение дозы или отмена принимаемых лекарств, требуют тщательного и взвешенного анализа, а также более частого лабораторного контроля.
Синкумар (Аценокумарол,, Аценокумарин)Форма выпуска:
в таблетках по 4 мг.

Фармакодинамика:

Начало действия чрез 12-24 ч, пик эффекта на 2-3 день, продолжительность действия до 4 сут.

Фармакокинетика:

По свойствам близок к Вф.

Показания

, противопоказания, побочные эффекты и осложнения: см. Вф.

Применение:

начальные дозы 4-8 мг. Поддерживающие дозы определяются целевым уровнем МНО.

Фенилин (Атромбон, Фениндион, Эмандион, Тромбозол, Тромбофен)
Форма выпуска:
в таблетках по 30 мг.

Фармакодинамика:

Начало действия через 8-10 ч, пик эффекта через 24-30 ч, продолжительность действия до 3-4 сут.

Фармакокинетика:

По свойствам близок к Вф.

Показания, противопоказания, побочные эффекты и осложнения:

см. Вф.

Применение:

начальные дозы 30-60 мг. Поддерживающие дозы определяются целевым уровнем МНО.
Тромболитики
Препараты стимулируют эндогенный фибринолиз — природный механизм разрушения образовавшихся тромбов.

Фибринолитическая система крови состоит из плазминогена и связанных с ним ферментов, ее функция — удаление избытка фибриновых сгустков для восстановления проходимости сосуда.

Плазминоген — гликопротеид, который синтезируется в печени и постоянно циркулирует в плазме, он способен связываться с фибрином тромба. После ферментативного превращения (активации) из неактивного плазминогена образуется плазмин — сериновая протеаза, которая расщепляет фибрин, фибриноген, а также V и VIII, XII факторы свертывания крови, уменьшает адгезию тромбоцитов и вызывает их дезагрегацию.

Основным и специфичным активатором плазминогена является тканевый активатор плазминогена (ТАП), вырабатываемый эндотелиоцитами. Механизм действия ТАП условно можно разделить на три этапа: а) ТАП связывается с плазминогеном, находящимся на фибрине, образуя тройной комплекс; б) ТАП способствует проникновению плазминогена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; в) образующийся плазмин расщепляет фибрин и тем самым разрушает тромб.

Способностью активировать плазминоген обладают также некоторые эндогенные (урокиназа или тканевый активатор плазминогена урокиназного типа, фактор XII, калликреин, кинины) и экзогенные факторы (бактериальные стрептокиназа и стафилокиназа).

У плазмина есть и антагонисты — ?2-антиплазмин, активность которого выше в плазме, нежели в глубоких слоях тромба, а также ?2-макроглобулин. В свою очередь, существуют ингибиторы ТАП (главным образом, PAI-1), а также экзогенный ингибитор фибринолиза — аминокапроновая кислота. Таким образом, интенсивность фибринолиза определяется балансом стимулирующих и ингибирующих влияний, как на этапе действия, так и на этапе активации.

Современные фибринолитические (тромболитические) средства основаны на стимуляции образования плазмина из эндогенного плазминогена, а не введении плазмина извне. В этом случае системное действие лекарства будет сочетаться с местным (на поверхности тромба — где присутствует фибрин-связанный плазминоген). К числу тромболитиков — активаторов плазминогена относят: препараты бактериальной природы (стрептокиназа, анистреплаза, стафилокиназа), препараты ТАП (в т.ч. рекомбинантный и мутантные ТАП), урокиназу и ее аналоги, другие средства.

Первое поколение тромболитиков (стрептокиназа, урокиназа) не обладает фибрин-специфичностью, т.е. активирует как фибрин-связанный, так и свободно циркулирующий плазминоген. Это приводит к значительному системному фибринолизу, истощению фибриногена и ?2-антиплазмина, что увеличивает риск кровотечений.

Второе поколение тромболитиков (препараты ТАП, препараты проурокиназы, анистреплаза, стафилокиназа) характеризуется высокой специфичностью по отношению к связанному с фибрином плазминогену, хотя и вызывает умеренный системный фибринолиз, сопровождаемый повышенным риском внутричерепных кровоизлияний.

Препараты третьего поколения (мутантные формы ТАП — ретеплаза, тенектеплаза, монтеплаза, ланотеплаза; химерные молекулы, содержащие активные фрагменты ТАП или урокиназы) наряду с высокой избирательностью действия обладают различными дополнительными преимуществами, многие из этих лекарств еще проходят клинические испытания.

Наиболее изученные и применяемые тромболитики — стрептокиназа и алтеплаза (препарат ТАП).

Общие принципы применения тромболитиков

1. Тромболитики следует применять как можно раньше после появления первых симптомов тромбоза. Наилучшие результаты тромболизиса при ОКС с подъемом ST отмечаются в течение первых 1-4 ч от начала клинических симптомов, поэтому тромболизис начинают не дожидаясь результатов исследований на маркеры некроза миокарда, тем более, что в первые часы ИМ результат может быть отрицательным. Время от момента поступления пациента до начала введения тромболитика не должно превышать 30 мин.

2. Основные показания к назначению тромболитиков: ИМ с подъемом ST, массивная тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы и тромбоэмболии периферических артерий, тромбозы искусственных клапанов сердца, сосудистых шунтов и катетеров;

3. Выраженность тромболитического эффекта зависит от дозы введенного препарата, при недостаточной дозе лекарство инактивируется ?2-антиплазмином, при избыточной — может вызвать выраженный системный фибринолиз с опасным кровотечением;

4. Медикаментозно индуцированный фибринолиз сопровождается реактивным ростом тромбогенности крови (главным образом, за счет активации тромбоцитов), поэтому для предотвращения реокклюзии при ОКС (15-20% больных) необходимо одновременное назначение антитромбоцитарных средств (аспирин) и антитромбинов (гепарины в/в) на протяжении нескольких дней;

5. Решение о назначении тромболитиков принимают после тщательного взвешивания возможной пользы и риска такого лечения. При относительных противопоказаниях к тромболизису иногда предпочтительнее хирургическое вмешательство, если оно возможно в короткие сроки;

6. Положительное влияние тромболизиса на прогноз при ОКС существенно сильнее у более тяжелых пациентов, оно растет пропроционально риску смерти.

7. У 10-40% больных с артериальными тромбозами тромболитики могут быть неэффективны. Возможные причины неэффективности тромболизиса при ОКС это: нетромботическая окклюзия артерии (кровоизлияние в бляшку, расслоение, окклюзия кусочком ткани после ЧКВ, тяжелый спазм при отравлении кокаином), плохой доступ тромболитиков (нарушения перфузии вследствие кардиогенного шока или плохого коллатерального кровотока), некоторые особенности тромбоза;

8. Главное осложнение тромболитической терапии — кровотечения, в т.ч. внутричерепные кровоизлияния. Стрептокиназе и анистреплазе (АПСАК) свойственны также аллергические реакции и редко — анафилактический шок. При необходимости повторного фибринолиза в сроки от 5 дней до 12-24 мес после предшествующего применения стрептокиназы или АПСАК необходимо использовать другие тромболитики для предотвращения резистентности и анафилаксии из-за возможной выработки антистрептококковых антител;

9. Поскольку все тромболитики — белковые препараты, их вводят внутривенно (реже внутрикоронарно) не смешивая с другими лекарствами. Ввиду короткого периода полувыведения для реализации эффекта необходима сравнительно продолжительная или повторная внутривенная инфузия препарата. Исключение составляют лекарства с более длительным периодом полувыведения (анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза), которые можно вводить болюсом однократно, что удобно на догоспитальном этапе;

10. Требуется постоянное наблюдение за пациентом в течение не менее 3-х, а лучше — 24 часов после начала тромболизиса для оценки его эффективности и своевременного распознавания осложнений.

Показания к назначению тромболитиков при ОК

1. ИМ с подъемом сегмента ST в течение первых 12 ч с начала клинической симптоматики при условии подъема ST более 1 мм как минимум в 2-х соседних грудных отведениях или как минимум в 2-х смежных отведениях от конечностей (смежные отведения во фронтальной плоскости определяются последовательностью: aVL, I, инвертированное aVR, II, aVF, III.)

2. ИМ в течение первых 12 ч с начала клинической симптоматики и возникновением «новой» или предположительно «новой» полной блокады левой ножки пучка Гиса

3. Тромболизис также целесообразен при задне-базальном ИМ в течение первых 12 ч с начала клинической симптоматики (заднее-базальный или истинный задний ИМ, характеризуется появлением высоких R в V1-2, манифестирует депрессией ST в V1-3 и/или изолированным подъемом ST в задних отведениях (V7-8) и нередко высокими остроконечными Т в V1-3)

4. Позднее проведение тромболизиса при ИМ с подъемом сегмента ST (в период 12-24 ч после начала симптоматики) оправдано при сохраняющихся симптомах ишемии и подъеме ST более 1 мм как минимум в 2-х соседних грудных или как минимум в 2-х смежных отведениях от конечностей.

Противопоказания к назначению тромболитиков

Абсолютные:

Внутричерепное кровоизлияние любой природы; известные структурные аномалии внутричерепных сосудов (например артерио-венозная мальформация); внутричерепная злокачественная опухоль (первичная или метастатическая); ишемический инсульт в течение 3-х месяцев (исключая острый ишемический инсульт давностью до 3-х часов); подозрение на расслоение аорты; активное кровотечение (исключая месячные) или геморрагический диатез; значительная закрытая черепно-мозговая травма или травма лица в течение 3-х предшествующих месяцев.

Относительные (рассматриваются с учетом вероятной пользы и риска)

: длительная тяжелая плохо контролируемая артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе; тяжелая неконтролируемая АГ при поступлении (САД > 180 мм рт.ст. или ДАД > 110 мм рт.ст.; устранение гипертензии не снижает риск); ишемический инсульт в анамнезе более 3-х месяцев назад, деменция, или установленная ранее интракраниальная патология, не указанная выше; травматичная или длительная (> 10 минут) сердечно-легочная реанимация, травма или крупная хирургическая операция, включая лазеротерапию сетчатки

Следует заметить, что единого перечня противопоказаний к тромболизису не существует. Так, есть рекомендации, которые добавляют к абсолютным противопоказаниям острый панкреатит и тромбоцитопению

Осложнения тромболитической терапии

Осложнения тромболитической терапии связаны либо с основным механизмом действия тромболитиков (кровотечение, гипотензия, озноб, реперфузионные аритмии), либо с антигенными свойствами (анафилаксия, сыпь, лихорадка, васкулиты, пневмониты и т.д.)

Лечебные мероприятия при наиболее частых осложнениях:
1. Кровотечение
(следствие плазминемии и истощения фибриногена, отмечают у 5-15% больных, у 0,2-1,0% больных — внутричерепные кровоизлияния)

Клиника:

кровотечения из носа, изо рта, из места пункции вен, рвота кофейной гущей мелена, стойкая гипотония и тахикардия, при внутричерепных кровоизлияниях — нарушения психики и сознания, очаговая симптоматика. К факторам риска внутричерепных кровоизлияний относят пожилой возраст (старше 75 лет), малый вес (175 мм рт. ст. или диастолическое АД>110 мм рт. ст. при госпитализации.

Мероприятия:

-при незначительных кровотечениях: прижать, тампонировать место кровотечения на 20-30 мин, местные аппликации гемостатиков.

-при тяжелых кровотечениях, угрожающих жизни (из ЖКТ, внутричерепных):

a) прекратить введение тромболитика, гепарина, аспирина;

b) срочно оценить уровень гемоглобина, гематокрита, тромбоцитов, фибриногена, протромбина, АЧТВ;

c) считать неврологические симптомы, возникшие в течение 24 ч после начала реперфузии, связанными с в/черепным кровоизлиянием, пока не доказано обратное (консультация невропатолога и нейрохирурга, МРТ или КТ по требованию);

d) протамина сульфат 50 мг в/в за 1-3 мин для нейтрализации эффектов гепарина (1 мг на 100 ед гепарина, введенного за предшествующие 4 ч); переливание эритроцитарной массы (гипотония или снижение гематокрита

e) введение 10 доз криопреципитата в/в (при низком уровне фибриногена, который может сохраняться в течение 30 ч после введения стерептокиназы, 6-8 ч после введения ТАП);

f) при неэффективности повторить введение криопреципитата, 2-4 дозы свежезамороженной плазмы,

g) переливание тромбоцитарной массы при продолжающемся кровотечении.

h) ингибиторы фибринолиза при неэффективности перечисленных мероприятий: аминокапроновая кислота 5 г (100 мл 5% р-ра) в/в в течение 1 часа, затем по 1 г/ч (5% р-р 20 мл/ч) в течение 8 часов; или аминометилбензойная кислота (ПАМБА, «гумбикс», «стриптосолют») по 1-3 г в/в 3-4 раза в день; или транексамовая кислота (циклокапрон, френолиз) 1-1,5 г в/в капельно 3 раза в день; или апротинин(трасилол, контрикал, гордокс) по 300000 ЕД в/в капельно.

2. Гипотензия

(10-15% больных, обусловлена активацией брадикинина из-за высокого уровня плазмина в крови; чаще возникает при лечении стрептокиназой и анистреплазой, зависит от скорости введения препарата)

Мероприятия:

a) приподнять ноги пациента;

b) инфузионная терапия (физ. раствор или 5% глюкоза);

c) временно замедлить или прекратить введение тромболитика и возобновить при САД >90 мм рт.ст.;

d) при сохранении гипотензии — вазопрессоры (допамин);

e) при исходной гипотензии предпочтительнее использование ТАП.

3. Озноб

(реакция на распад плазминогена)

Мероприятия:

промедол 2% 1 мл в/в.

4. Реперфузионные аритмии

Мероприятия:

a) рефлекс Бецольда-Яриша — ваготония при реперфузии (брадикардия и гипотония): атропин, внутривенные инфузии, временная ЭКС, адреномиметики при стойкой гипотонии — норадреналин 5-30 мкг/мин в/в;

b) брадикардия, паузы, полная АВ-блокада вследствие ишемии:

атропин, в/венные инфузии, редко — наружная ЭКС;

c) идиовентрикулярный ритм

(при ЧСЖ

d) желудочковая тахикардия

-при коротких пробежках лечения не требует (наблюдение в течение 10 мин);

-при устойчивой ЖТ, фибрилляции желудочков — в/венно лидокаин 60-100 мг струйно (3-5 мл 2% р-ра), при необходимости через 10-15 минут повторить, затем в/в капельно 1-4 мг/мин или (10 мл 2% р-ра на 200 мл 0,9%NaCl со скоростью 20-80 кап/мин)

-кардиоверсия с синхронизаций, дефибрилляция по требованию.

5. Анафилаксия

(0,2% больных при введении стрептокиназы аллергическая реакция)

Клиника:

часто шок, потеря сознания, стридор, бронхоспазм, нередко в сочетании с крапивницей, эритемой, отеком Квинке.

Мероприятия:

a) прекратить введение стрептокиназы;

b) интубация трахеи (либо коникотомия, трахеотомия) при нарушениях дыхания;

c) адреналин 0,1% 1-5 мл в/в струйно, затем 1-4 мкг/мин капельно (1 мл 0,1% адреналина на 200 мл 0,9%NaCl (5 мкг/мл) со скоростью 4-16 кап/мин)

d) инфузионная терапия (до 1 л 0,9%NaCl струйно т.е. за 10-15 мин)

e) в/в кортикостероиды: гидрокортизон 100-200 мг (преднизолон 60-120 мг) каждые 4-6 ч в течение 24 ч (эффект через 2-6 ч);

f) антигистаминные: Н1-гистаминоблокаторы в/в (димедрол 1% 2,5-5 мл каждые 6-8 ч) + Н2-гистаминоблокаторы в/в (ранитидин/фамотидин) или внутрь (300/40 мг каждые 6-8 ч);

g) бронхолитики при бронхоспазме через небулайзер (сальбутамол (вентолин небулы, стеринеб-саламол) 0,5 мл раствора в 2-5 мл 0,9%NaCl или беродуал по 0,5-1 мл (10-20 капель) по требованию (каждые 15-20 мин- 3-6 ч); раствор эуфиллина (насыщающая доза 5-6 мг/кг (15-20 мл 2,4% р-ра в 100 мл 0,9%NaCl) в/в капельно в течение 20 мин, затем 0,2-0,9 мг/кг/ч (1,0- 4,0 мл/ч через инфузомат: 10 мл 2,4% эуфиллина + 10 мл 0,9%NaCl ).

6. Сыпь

(2-3% больных при введении стрептокиназы, иммунокомплексная аллергическая реакция)

Мероприятия:

a) прекратить введение СК, если доза неполная — ввести 50 мг алтеплазы;

b) антигистаминные в/в (димедрол 1% 5 мл); или супрастин или тавегил в/м;

c) в/в кортикостероиды по требованию: гидрокортизон 100-125 мг (преднизолон 60 мг) каждые 6 ч;.

7. Лихорадка

(у 5% больных при введении стрептокиназы)

Мероприятия:

аспирин, парацетамол (до 4 г /сут)

Характеристика основных тромболитиков

Стрептокиназа

(Авелизин, Кабикиназа, Стрептаза, Целиаза)

Форма выпуска:

ампулы и флаконы, содержащие по 100 000, 250 000, 500 000 и 1500000 ЕД стерильного порошка.

Механизм действия:

Стрептокиназа (СК) — фермент ?-гемолитического стрептококка С, непрямой активатор плазминогена. Активирует плазминоген, как связанный с тромбом, так и циркулирующий в крови. Действие заключается в ковалентном связывании с одной молекулой плазминогена с образованием активного комплекса «стрептокиназа-плазминоген», который участвует в конверсии второй молекулы плазминогена в плазмин. Образующийся плазмин частично инактивируется антиплазминами (степень нейтрализации зависит от введенной дозы), оставшаяся часть вызывает системный фибринолиз, в том числе в месте тромбообразования. Разрушение циркулирующего фибриногена и других факторов свертывания сопровождается снижением концентрации фибриногена, повышением уровня продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) удлинением тромбинового времени (ТВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Таким образом, СК — неспецифичный тромболитик, т.к. вызывает выраженный фибринолиз не только в месте тромбоза, но и в плазме, что повышает риск кровотечения.

Фармакодинамика и фармакокинетика: После в/в введения 1500 000 ЕД СК эффект достигает максимума через 45 мин и сохраняется в течение нескольких часов. При этом уровень фибриногена плазмы может оставаться сниженным до 30 часов. СК имеет короткий период полувыведения (10-23 мин), что требует продолжительной инфузии, однако активный комплекс «стрептокиназа-плазминоген» имеет период полувыведения около часа, что вызывает значительную пролонгацию эффекта. Метаболизируется СК путем гидролиза, клиренс замедляется при поражениях печени, но не при почечной недостаточности.

Применение при ИМ: в/в инфузия 1,5 млн ЕД в течение 30-60 минут. Предварительно СК разводят в 5 мл 0,9% NaCl, избегая взбалтывания и встряхивания для предупреждения пенообразования, далее разводят в 0,9% NaCl до общего объема 100 мл. Иногда первые 50 мл полученного раствора (750 000 ед) вводят за 10 мин, затем, после 15 минутного перерыва, остальные 50 мл также за 10 минут. При более быстром введении СК (за 30 мин) эффективность может быть несколько выше, однако при этом существенно возрастает риск гипотонии.

Гепарин из-за выраженного фибринолитического действия СК не вводят или назначают в/в лицам с высокой вероятностью тромботических осложнений (обширный или передний ИМ, мерцательная аритмия, предшествующая тромбоэмболия, тромб в полости левого желудочка). Перед началом инфузии СК и после ее окончания иногда в/в вводят 100 мг гидрокортизона (или от 30 мг до 180-240 мг преднизолона). Лицам с высоким риском аллергических реакций дополнительно назначают Н1-блокаторы гистамина (2-5 мл 1% раствора димедрола в/в). При отсутствии противопоказаний всем больным назначают аспирин (160 мг/сут).

Противопоказания и побочные эффекты СК общие для всех тромболитиков.

Достоинства:

дешевизна, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, меньший по сравнению с ТАП риск внутричерепных кровоизлияний (особенно у лиц старше 75 лет), относительная эффективность при кардиогенном шоке (в сравнении с ТАП), хорошая изученность.

Недостатки:

меньшая эффективность по сравнению с ТАП, низкая селективность, высокий риск кровотечений и гипотонии при введении из-за значительного системного фибринолиза, аллергенность, неудобство применения на догоспитальном этапе, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.

Урокиназа (Аббокиназа)

Форма выпуска:

флаконы, содержащие по 5000, 9000 и 25000 ЕД УК в виде порошка.

Механизм действия:

Урокиназа (УК) — препарат тканевого активатора плазминогена урокиназного типа, прямой активатор плазминогена. По тромболитическому эффекту подобна СК. Также как и СК вызывает значительную плазминемию, сопровождающуюся гипофибриногенемией, накоплением ПДФ, удлинением ТВ и АЧТВ.

Фармакодинамика и фармакокинетика:

Пик действия после в/в введения наступает через 15-30 мин, эффект сохраняется в течение нескольких часов, но гипофибриногенемия и повышение ПДФ могут сохраняться на протяжении 24 ч. Препарат разрушается в печени путем гидролиза, период полувыведения УК составляет 10-20 мин, он удлиняется при печеночной недостаточности.

Применение при ИМ:

2 млн ЕД в/в болюсом или 1,5 млн ЕД болюсом с последующей в/в инфузией 1,5 млн ЕД в течение более 60 мин. Одновременно назначают гепарин в/в на протяжении не менее 48 часов (болюс 60 ед/кг, но не более 4000 ед, затем инфузия 12 ед/кг/ч, но не более 1000 ед/ч) и аспирин (160 мг/сут).

Достоинства:

не вызывает сенсибилизации, в отличие от СК можно использовать повторно.

Недостатки:

меньшая эффективность в сравнении с ТАП, низкая селективность, высокая стоимость.

Анизоилированный активаторный комплекс стрепткиназы с плазминогеном (АПСАК)

(APSAC, Анистреплаза, Эминаза)

Форма выпуска:

флаконы, содержащие по 30 ЕД (30 мг) стерильного порошка.

Механизм действия:

АПСАК — комплекс «стрептокиназа-ацилированный человеческий плазминоген». В этом комплексе плазминоген активируется после деацилирования, которое достаточно быстро происходит только в присутствии фибрина, т.е. в области тромба. Таким образом, обеспечивается частичная специфичность действия АПСАК. Фракция препарата, циркулирующая в крови, подвергается более медленному чем в области тромба деацилированию, вызывая весьма умеренный системный фибринолиз.

Фармакодинамика и фармакокинетика:

После в/в введения действие АПСАК наступает немедленно, лизис тромба отмечается через 45 мин от начала инфузии, продолжительность действия составляет около 6 ч (период полувыведения — 90-105 мин), поэтому лекарство можно назначать в/в болюсом однократно. Метаболизм происходит путем гидролиза. Нарушения функции печени и почек не влияют на клиренс и элиминацию препарата.

Применение при ИМ:

30 ЕД в/в за 3-5 мин. Приготовление препарата: во флакон с 30 ЕД лекарства медленно добавляют 5 мл воды для инъекций избегая вспенивания. Готовый раствор должен быть бесцветным или иметь светло-желтый оттенок, его вводят не позже, чем через 30 мин после приготовления.

Достоинства:

частичная селективность, редко возникает гипотония, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, удобство использования на догоспитальном этапе (введение болюсом).

Недостатки:

аллергенность, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.

Тканевый активатор плазминогена

(Алтеплаза, Активаза, Актилизе)

Форма выпуска:

стерильный порошок во флаконах по 20 мг, 50 мг и 100 мг ТАП и флаконы со стерильной водой для разведения соответственно по 20, 50 и 100 мл.

Механизм действия:

Тканевой активатор плазминогена (ТАП) — физиологический прямой активатор плазминогена. Обладает фибрин-специфичностью, т.к. вызывает превращение плазминогена в плазмин в основном в присутствии фибрина — в области тромба. Активация плазминогена в системном кровотоке происходит намного медленнее, и он быстро нейтрализуется антиплазминами. Однако, введение больших доз ТАП, необходимых для полного растворения тромба, нередко сопровождается плазминемией, что может вызвать осложнения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. В клинической практике используют рекомбинантные ТАП.

Фармакодинамика и фармакокинетика.

Действие развивается немедленно после в/в введения, пик эффекта наступает через 90-120 мин. Период полувыведения ТАП 4-8 мин, метаболизм осуществляется в печени путем гидролиза. Клиренс ухудшается при нарушении функции печени.

Применение при ИМ:

Ускоренный способ (рекомендован): в/в болюсом 15 мг, далее в/в инфузия в дозе 0,75 мг/кг (но не более 50мг) в течение 30 мин, затем 0,5 мг/кг в течение 60 минут (но не более 35 мг). Общая доза ТАП не должна превышать 100 мг. Альтернативный режим дозирования (если прошло от 6 до12 ч с момента появления симптомов ИМ): лицам с массой более 65 кг — в/в 10 мг болюсом, затем 50 мг в течение 60 мин (не более 60 мг за первый час), затем продолжают инфузию со скоростью 20 мг/ч в течение 2 ч (итого 100 мг за 3 ч); лицам с массой тела менее 65 кг — инфузия в дозе 1,5 мг/кг за 3 ч.

Приготовление препарата:

содержимое флакона растворить в прилагаемой воде для инъекций (получаемая концентрация — 1 мг/мл), при необходимости полученный раствор можно разводить 0,9% NaCL до минимальной концентрации 0,2 мг/мл.

Одновременно с ТАП назначают гепарин, не совмещая их в одном растворе. Вначале (перед инфузией ТАП) гепарин вводят в/в болюсом в дозе 60 ед/кг, но не более 4000 ед, затем продолжают в/в инфузию со скоростью 12 ед/кг/ч (но не более 1000 ед/ч) как минимум 48 ч (удлинение АЧТВ не более чем в 1,5-2 раза от исходного; или 50-70 с). Аспирин назначают внутрь перед началом тромболизиса или сразу по окончании введения ТАП.

Достоинства:

высокая эффективность (больше, чем у СК), высокая специфичность, хорошая переносимость, низкая антигенность, возможность повторного использования.

Недостатки:

высокая стоимость, повышенный в сравнении с СК риск внутричерепных кровоизлияний, неудобство применения на догоспитальном этапе (необходимость длительной в/в инфузии).

Ретеплаза

(Рапилизин, Ретаваза)

Форма выпуска:

стерильный белый порошок во флаконах по 10 ЕД ретеплазы, флаконы со стерильной водой для разведения по 10 мл

Механизм действия:

мутантная форма ТАП, созданная за счет отщепления части исходной молекулы (3 доменов) — одноцепочечный негликозилированный мутант ТАП. Обладает меньшей чем ТАП фибрин-специфичностью, но большим периодом полувыведения, что позволяет вводить препарат болюсом.

Фармакокинетика.

Период полувыведения ретеплазы около 15 мин.

Применение при ИМ:

дважды по 10 ЕД в/в болюсом (в течение 2 мин) с интервалом 30 минут после первой дозы.

Приготовление раствора:

содержимое флакона растворить в 10 мл прилагаемой воды для инъекций (концентрация 1 ЕД/мл) избегая встряхивания.

Достоинства:

(см. ТАП) + удобство применения на догоспитальном этапе

Недостатки:

(см. ТАП) + ретеплаза по эффективности несколько уступает ТАП при задержке с началом лечения (позже 4 часов от первых симптомов ИМ).

Тенектеплаза

(ТНКаза)

Форма выпуска:

беловатый порошок во флаконах по 50 мг и флаконы со стерильной водой для разведения по 10 мл.

Механизм действия:

мутантная форма ТАП, созданная путем замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению фибрин-специфичности, удлинению времени полувыведения и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1).

Фармакокинетика.

Период полувыведения тенектеплазы около 20 мин.

Применение при ИМ:

в/в болюсом за 5 с в дозе 0,5 мг/кг (0,1 мл/кг). В дозе 30 мг (6 мл) при весе

Приготовление раствора:

содержимое флакона растворить в 10 мл прилагаемой воды для инъекций (концентрация 5 мг/мл) избегая встряхивания.

Достоинства:

(см. ретеплаза) + возможно, несколько меньшая в сравнении с ТАП частота геморрагических осложнений.

Недостатки:

высокая стоимость, повышенный риск внутричерепных кровоизлияний.

Рисунок 2

Вариант карты тромболизиса

ЛИТЕРАТУРА

1. Базисная и клиническая фармакология / Под. ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. — М.: Бином — СПб.: Невский Диалект,1998. — Т.2. — С.26-43.

2. Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации / Под ред. проф. В.Л. Эммануэля и проф. В.В. Гриценко. — СПб.: Издательство СПбГМУ, 2002. — 56 с.

3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Издательство БИНОМ — СПб.: Невский Диалект, 2002. — 926 с.

4. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС, 2004. — 1497 с.

5. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. — 2003. — 42 с.

6. Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в Российской Федерации / Под ред. А.Г. Мирошниченко, В.В. Руксина / 2-е изд., перераб. и доп. — СПб.: «Невский Диалект» — «БХВ-Петербург», 2004. — 224 с.

7. Руксин В.В. Неотложная кардиология / 4-е изд., перераб. и доп. СПб.: «Невский Диалект», 2000. — 503 с.

8. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003.- 1488 с.

9. Alpert J.C. and Thygesen K., et al. Myocardial Infarction Redefined — A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. // JACC. — 2000. — Vol.36, № 3. — P.959-969.

10. Antman E.M. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction-Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) // JACC. — 2004. — Vol. 44, № 3. — P. 671-719.

11. Bertrand M.E. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on Management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. — 2002. — Vol.23. — P.1809-1840.

12. Braunwald E. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Anginaand Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // Journal of the American College of Cardiology. — 2000. -Vol. 36, №. 3. — P.970-1062.

13. Braunwald E. et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction-Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // JACC. — 2002. -Vol. 40, №. 7. — P.1366-1374.

14. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. — 2000. — Vol.21. — P.1406-1432.

Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?

Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.

Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.

Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков

Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:

геморрагическом диатезе;
заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
во время беременности;
нарушении функции печени и почек;
злокачественных новообразований;
язвенной болезни.

Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.

Назначение лекарств, показания и противопоказания

Медикаменты изготавливаются в таблетках, инъекционных растворах, мазях, гелях. Антикоагулянты предназначены для терапии и предупреждения формирования тромбов. Активные компоненты влияют на выработку элементов свертывающей системы, уменьшают скорость образования сгустков крови, оседающих на внутренней поверхности кровеносных сосудов.

Антикоагулянтные медикаменты назначаются:

при острых тромбозах вен;
предотвращения возникновения тромбоэмболии – при замене сердечных клапанов, наджелудочковой тахиаритмии;
сердечных приступах, закупорках артериальных сосудов в легких;
ишемических инсультах;
атеросклеротических повреждениях сосудов;
травмах, шоковых, септических поражениях;
варикозной болезни;
геморрое с тромбами;
формировании сгустков крови в НПВ.

Медикаментозные средства не применяются:

при дефиците лактозы, нарушенном всасывании галактозы, глюкозы;
язвах ЖКТ, аневризмах;
почечных, печеночных патологиях;
кровотечениях, тромбоцитопении.

Запрещен одновременный прием антикоагулянтов с Аспирином, Пенициллином, Дипиридамолом, Циметидином и другими представителями группы НВПС.

При терапевтических процедурах могут возникать побочные реакции, проявляющиеся при неверно подобранных дозах лекарств, нарушении схемы лечения. Общая симптоматика включает приступы тошноты со рвотой, диарею, болезненность в области живота, аллергию с крапивной лихорадкой. Иногда начинается массовое выпадение волос, некрозы.

Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?

Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».

Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.

Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами

Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.

Что делать при передозировке?

Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:

снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.

В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.

Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам

Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).

Показатели смертности при приеме ППА и АВК

У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.

Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.

Природные средства для разжижения крови

Приверженцы лечения народными методами применяют для профилактики тромбозов травы с кроворазжижающим эффектом. Перечень таких растений достаточно длинный: