Путь к сердцу человека: как гормон роста влияет на работу сердечно-сосудистой системы

DOI: 10.18508/endo1911

Авторы: К.В. Раскина1, Ю.Е. Потешкин2

Информация об авторах: 1Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Клиника эндокринологии, 119435, Россия, Москва, Погодинская ул. 1-1., 2ООО «Актуальная медицина», 129515, Россия, Москва, ул. Академика Королёва, д. 13-1-IV/1.

Authors: K.V. Raskina1, Y.E. Poteshkin2

Authors affiliation: 1I.M. Sechenov First MSMU, Department of endocrinology, 119435, Pogodinskaya str. 1-1, Moscow, Russia., 2LLC “Relevant medicine”, 129515, Akademika Koroleva Str. 13-1-IV/1, Moscow, Russia.

Abstract:

In addition to all well-known functions such as the long bones growth stimulation in childhood and lipolysis activation, growth hormone contributes greatly to the development of a healthy heart. Growth hormone (GH) affects the growth of cardiac muscle and its ability to contract. GH activates the production of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) cells by cardiomyocytes and vascular endothelium. GH and IGF-1 affect both the structure of the heart and vascular smooth muscle cells. Both together and separately, these hormones can increase the vascular tone and, consequently, strengthen the resistance of the peripheral bloodstream. The use of GH and IGF-1 in the heart failure treatment is being studied. But we cannot omit the fact that an inadequate dosing regimen of GH and IGF-1 can lead to hypertrophy of the left ventricular wall, which leads to the risk of heart ischemia.

• Гормон роста (ГР) влияет на рост сердечной мышцы и ее способность к сокращению.
• ГР активирует выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) кардиомиоцитами и клетками сосудистого эндотелия.
• Как вместе, так и по отдельности ГР и ИФР-1 способны увеличивать тонус сосудов и, следственно, усиливать периферическое сопротивление кровеносного русла.
• С возрастом концентрация ГР и ИФР-1 снижается.

Механизмы влияния ГР и ИФР-1 на сосуды

• Регуляция периферического сосудистого сопротивления Внутривенное введение ИФР-1 снижало артериальное давление в течение нескольких минут в опыте на крысах
• В исследовании с участием здоровых людей однократная инъекция ИФР-1 приводила к увеличению сердечного выброса, однако на давление не влияла
• У людей с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ИФР-1 увеличивал (↑) сердечный выброс и снижал (↓) периферическое сопротивление сосудов
• В недавнем исследовании достигнут аналогичный результат для здоровых людей: усиление кровотока в предплечье на фоне расширения резистивных сосудов.
• Для выяснения эффекта от долгосрочного снижения ИФР-1 в крови были проведены исследования на трансгенных мышах: снижение циркулирующего ИФР-1 приводило к значительному увеличению артериального давления.
• Предложено несколько вариантов механизмов сосудорасширяющего действия ИФР-1: активация системы оксида азота (NO) в эндотелии
• выброс эйкозаноидов клетками эндотелия
• активация Na+-K+-АТФ-азы в гладкомышечных клетках сосудов
• увеличение количества АТФ-зависимых K+ каналов в гладкомышечных клетках сосудов

Гормон роста, ИФР-1 и сердце

Наличие рецепторов к ГР и ИФР-1 в сердце (особенно на мембранах кардиомиоцитов) обнаружено несколькими исследовательскими группами [3, 4]. В опытах на животных показано, что при увеличении размеров сердца или давления в желудочках содержание ИФР-1 в миокарде повышается [5—7]. Это особенно заметно в левом желудочке (ЛЖ), вероятно, из-за большего напряжения его стенок [5]. При увеличении давления в ЛЖ (при стенозе аорты) и его объема (аортальная регургитация) усиливается синтез ИФР-1 в миокарде человека [8]. При повышении нагрузки на стенки желудочков концентрация мРНК в кардиомиоцитах увеличивается двухфазно. Прямое действие ИФР-1 (но не ГР) на изолированное сердце и/или на кардиомиоциты продемонстрировано рядом авторов и включает усиление синтеза белка, увеличение сократимости и изменения потока кальция [9, 10]. В изолированных кардиомиоцитах ИФР-1 вызывает раннюю и продолжительную экспрессию генов тропонина I и легкой цепи миозина-2; одновременно наблюдается гипертрофия клеток [11]. Наконец, введение ГР и ИФР-1 крысам с экспериментальной сердечной недостаточностью сопровождается активацией роста миокарда, расширением периферических сосудов и изменением сердечной функции [12—14].

Увеличение размеров сердца и расширение периферических сосудов — наиболее постоянные результаты введения ГР человеку, тогда как изменение сердечной функции регистрируется не всегда [15, 16].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что активация системы ГР—ИФР-1 изменяет сократимость миокарда независимо от стимулирующего рост эффекта. U. Vetter и соавт. [17], а позже N. Freestone и соавт. [10], показали, что ИФР-1 дозозависимо усиливает сокращение изолированных кардиомиоцитов. Эти данные были подтверждены на изолированном перфузированном сердце и папиллярной мышце [9]. Увеличение сократимости, по данным различных исследований, составляет примерно 20—25% от исходной. Реакция наступает всего лишь через несколько секунд после добавления ИФР-1 в перфузионную среду.

При сердечной недостаточности, сахарном диабете, артериальной гипертонии, а также в процессе старения наблюдается своего рода «резистентность к ИФР-1», что, вероятно, связано с изменениями продукции окиси азота (NO) [18, 19]. Однако на кардиомиоцитах собак с сердечной недостаточностью S. Kinugawa и соавт. продемонстрировали сохранение способности ИФР-1 увеличивать сократимость [20].

ГР не оказывает прямого действия на сократимость изолированного сердца, папиллярных мышц или кардиомиоцитов [9, 11]. Вероятно, рецепторы ГР в сердце опосредуют иные эффекты гормона.

Острый инотропный эффект ИФР-1 регистрируется во всех исследованиях независимо от модельной системы и вида животных. Однако в отношении субклеточных механизмов этого эффекта существуют противоречия.

Влияние ГР и ИФР-1 на периферические сосуды

Одним из самых постоянных биологических эффектов ГР является расширение периферических сосудов. Полагают, что этот эффект опосредован ИФР-1, для которого существуют высокоаффинные места связывания на эндотелиальных клетках. ИФР-1 прямо стимулирует высвобождение NO, как показано на культуре эндотелиальных клеток человека [21]. У здоровых добровольцев введение ИФР-1 вызывало заметное расширение сосудов предплечья, что снималось добавлением L-NG-монометиларгинина [22]. NO является известным медиатором вазодилатации, ингибитором агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и роста гладкомышечных клеток [23].

Субклеточные механизмы действия ИФР-1 на гладкомышечные клетки включают стимуляцию натрий-калиевого насоса в обратном режиме, что компенсирует выход натрия из внутриклеточной среды. Это приводит к снижению концентрации кальция с сопутствующим расслаблением мышц и вазодилатацией. ИФР-1 также увеличивает высвобождение NO в гладкомышечных клетках с последующим ускорением синтеза цАМФ и снижением концентрации внутриклеточного кальция [23].

Исследование J. Timsit и соавт. впервые дало основания предполагать, что ГР улучшает сократительную способность мышц и одновременно экономит энергию. По всей вероятности, это объясняется увеличением числа соответствующих ферментов и конверсией фенотипа миозина [24]. Увеличение функции без возрастания энергетических затрат наблюдалось также при добавлении ИФР-1 к изолированному сердцу: при увеличении сократимости на 20—25% отсутствовали изменения концентрации макроэнергетических фосфатов в клетках [9].

Действие рекомбинантного ГР (рГР) на сердце у людей в отсутствие соматотропной недостаточности

Подкожное введение рГР в дозе 9,6 МЕ/сут в течение 1 нед обратимо увеличивало частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическую функцию ЛЖ и сердечный выброс без сопутствующего утолщения стенок ЛЖ. Сходные, но более выраженные, изменения сердечной функции отмечены у пациентов с кратковременной активной акромегалией и у экспериментальных животных [25].

Таким образом, даже кратковременное повышение уровня ГР приводит к состоянию периферической гиперперфузии и сердечного гиперкинеза. Со временем такое состояние может приводить к патологии ССС.

Влияние дефицита ГР на сердце

Эпидемиологические данные указывают на сниженную продолжительность жизни взрослых пациентов с гипопитуитаризмом и увеличение их смертности от сердечно-сосудистых заболеваний более чем в 2 раза [26, 27]. Причиной повышенной смертности пациентов с гипопитуитаризмом считают дефицит ГР. Однако сердечно-сосудистый риск при дефиците ГР связан не только с прямым действием ГР и ИФР-1 на сердце и эндотелий, но и с сопутствующими изменениями — абдоминальным ожирением, низкой физической активностью, инсулинорезистентностью, повышением уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), атеросклерозом, гиперкоагуляцией, легочной дисфункцией [28, 29]. Сообщалось о корреляции нарушений липидного профиля с тяжестью дефицита ГР [30], а также об обратной корреляции между уровнями ИФР-1 и холестерина ЛПНП [31].

В ряде исследований отмечается более высокий уровень артериального давления (АД) у пациентов с дефицитом ГР, чем у здоровых лиц. Частота артериальной гипертензии среди 1000 больных оказалась выше популяционной (22 и 15% соответственно) [32]. В другом исследовании повышенная активность симпатической нервной системы у пациентов с соматотропной недостаточностью ассоциировалась с более высоким уровнем диастолического АД (на 10 мм рт.ст. выше, чем в контроле) [33]. A. Colao и соавт. в группе из 56 пациентов с дефицитом ГР такой зависимости не выявили, причем на пике физических упражнений у пациентов отмечен более низкий уровень систолического АД [34].

Структурные особенности и функции сердца у больных с дефицитом ГР

Эхокардиография у детей, подростков и взрослых пациентов с дефицитом ГР обнаруживает снижение толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, снижение фракции выброса ЛЖ и его внутреннего диаметра [35—39]. В других исследованиях у пациентов, у которых дефицит ГР развился во взрослом возрасте, не было выявлено отличий морфологии и функции сердца от контрольной группы [40, 41]. Однако с помощью радиоизотопной вентрикулографии у большинства взрослых пациентов с дефицитом ГР на пике физической нагрузки обнаружены значительные нарушения функции ЛЖ независимо от возраста манифестации дефицита ГР [42]. Нарушение функции ЛЖ объясняется как патологией сердечной мышцы, так и гемодинамическими сдвигами (брадикардия, артериальная гипотензия) при дефиците ГР и ИФР.

Анализ основных эхокардиографических параметров, характеризующих структуру сердца (диаметр левого предсердия, конечный диастолический размер желудочков, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ) показал, что у большинства детей с дефицитом ГР эти показатели были значительно ниже нормы для данного хронологического возраста, но оставались нормальными при сравнении со здоровыми детьми соответствующего роста и массы тела [43, 44]. Это согласуется с данными других авторов, которые также не обнаружили существенных различий между детьми с дефицитом ГР и здоровыми детьми, сопоставимыми по основным антропометрическим характеристикам [45].

По данным ряда авторов, дефицит ГР ассоциируется с утолщением комплекса интима-медиа сосудов, что является ранним морфологическим признаком начинающегося атеросклероза [46]. V. Markussis и соавт. [47] первыми показали увеличение толщины интима-медиа общей сонной артерии и большую выраженность атеросклероза у пациентов с дефицитом ГР без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты были подтверждены другими исследованиями [48, 49]. Таким образом, дефицит ГР ассоциируется с доклиническими нарушениями функции сердца и сосудов, которые могут быть причиной снижения толерантности к физическим нагрузкам и раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний [50].

Меньшая эластичность аорты [51] и эндотелиальная дисфункция [52] сочетаются с повышенными уровнями фибриногена, ингибитора активатора плазминогена и тканевого антигена к активатору плазминогена у пациентов с дефицитом ГР [29, 53].

Можно заключить, что у пациентов с дефицитом ГР наряду с центральным ожирением и дислипидемией имеют место нарушения функции сердца (чаще на пике физической нагрузки) и увеличение толщины интима-медиа в крупных сосудах. У больных с соматотропной недостаточностью с детства уменьшена масса сердца.

Влияние заместительной терапии рГР на структуру и функцию сердца у пациентов с дефицитом ГР

Улучшение состава тела и нормализация жирового обмена являются очень важными факторами снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Заместительная терапия рГР благотворно сказывается на процентном соотношении жировой, мышечной и костной ткани, увеличивая тощую (мышечную) массу тела на 2—5 кг и снижая жировую массу на 30% (примерно 4—6 кг висцерального жира) [35, 43]. Метаанализ плацебо-контролируемых, рандомизированных исследований по длительному применению низких доз рГР показал, что такое лечение оказывает значимый положительный эффект на уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП и диастолическое АД [54]. В последние годы опубликованы результаты нескольких исследований, в которых с помощью эхокардиографии и ядерной ангиографии изучали структуру и функциональные характеристики сердца при длительной заместительной терапии рГР. Полученные результаты суммированы в табл. 1.

Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что на фоне лечения рГР увеличивается масса ЛЖ как у взрослых [15, 55—58], так и у детей с дефицитом ГР [38, 39, 59]. G. Amato и соавт. [60] первыми показали, что заместительная терапия рГР вызывает увеличение массы ЛЖ на 26% и нарастание фракции выброса ЛЖ на 12%; эти изменения регрессируют в течение 6 мес после прекращения терапии рГР. J. Ter Maaten и соавт. [61] отметили, что гипертрофия ЛЖ под влиянием рГР кратковременна, и его масса возвращается к таковой до лечения через 10 лет терапии. В некоторых исследованиях вообще не наблюдалось достоверных изменений массы сердца и его функции в процессе лечения рГР [62—64] (см. табл. 1). А. Colao и соавт. наблюдали значительное увеличение фракции выброса ЛЖ на пике физической нагрузки у молодых пациентов с дефицитом ГР через 12 мес лечения рГР [65].

Результаты другого исследования показали, что у пациентов с дефицитом ГР, получавших рГР (в отличие от тех, кто отказался от лечения) через 12 мес улучшились показатели сердечно-сосудистого риска [66]. Однако заместительная терапия рГР в течение 12 мес не полностью нормализовала сердечную функцию. Еще в одном перекрестном исследовании, выполненном двойным слепым методом, было убедительно показано, что даже кратковременная заместительная терапия рГР у взрослых больных с его дефицитом приводит к нормализации функций ССС [40].

A. Chrisoulidou и соавт. [67] сообщили о снижении диастолического АД и улучшении диастолического наполнения ЛЖ, сохраняющегося в течение 7 лет терапии рГР. S. Ezzat и соавт. [68], используя эхокардиографию у подростков с дефицитом ГР, получили сходные данные.

Позитивное комплексное влияние терапии рГР на морфофункциональные характеристики сердца у взрослых пациентов с дефицитом ГР продемонстрировано в работе, проведенной в ЭНЦ [35]. Через 12 мес лечения рГР произошло достоверное увеличение массы миокарда ЛЖ минутного объема и фракции выброса ЛЖ. Увеличение размеров сердца сопровождалось улучшением сократительной способности и восстановлением диастолической функции миокарда ЛЖ. Анализ функционального состояния ССС с помощью велоэргометрии до и через 12 мес лечения рГР показал, что к концу наблюдения возрастает выносливость организма. Кроме того, уменьшалось время восстановления после нагрузки, увеличивалось общее время проведения теста, снижалось потребление кислорода.

Улучшение основных показателей структуры и функции сердца (пропорционально увеличению роста и массы тела) было продемонстрировано при заместительной терапии рГР у детей [43, 44]. При этом доля детей как с малой (менее 5-й процентили), так и с большой (более 95-й процентили) толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ оказалась небольшой и одинаковой при всех контрольных исследованиях. Если бы ГР провоцировал гипертрофию кардиомиоцитов, то доля детей с большой толщиной стенок сердца должна была бы увеличиваться. Сходные результаты получены и другими авторами, показавшими, что длительное применение рГР в пубертатном возрасте (в том числе в высоких дозах) не приводит к гипертрофии и гиперконтрактильности миокарда [69]. Интересно, что как по результатам нашего исследования, так и по данным других авторов размеры камер сердца у детей с соматотропной недостаточностью и у здоровых детей не различаются ни до, ни на фоне терапии рГР [36]. Вероятно, увеличение камер сердца (в отличие от толщины его стенок) не зависит напрямую от ГР, а определяется иными механизмами. На протяжении всего периода лечения рГР отмечена положительная корреляция между увеличением линейного роста детей и массой миокарда (r=0,62, р<0,05), конечно-диастолическим размером правого и левого желудочков (r=0,51, р<0,05 и r=0,47, р<0,05 соответственно), диаметром левого (r=0,53, р<0,05) и правого (r=0,43, р<0,05) предсердий [43]. Таким образом, заместительная терапия рГР у детей и подростков с соматотропной недостаточностью благоприятно влияет на структуру и функцию сердца. Продолжение терапии рГР в более старшем возрасте может поддерживать адекватную сократительную функцию сердца. В любом случае необходим регулярный эхокардиографический контроль для исключения гипертрофии миокарда, являющейся неблагоприятным прогностическим фактором.

Заместительная терапия рГР положительно влияет и на сосудистое русло. У взрослых пациентов с дефицитом ГР лечение рГР приводит к обратному развитию ранних атеросклеротических изменений крупных артерий. Положительный эффект рГР на состояние сосудистой стенки, по-видимому, обусловлен ИФР-1, влияющим на функцию эндотелиальных клеток [70]. ИФР-1 прямо стимулирует выделение NO в культуре эндотелиоцитов человека. У больных с соматотропной недостаточностью продукция NO снижена и возрастает на фоне заместительной терапии рГР, что может быть одним из факторов, определяющим улучшение сердечно-сосудистого статуса. У небольшого числа взрослых пациентов с дефицитом ГР заместительная терапия рГР в течение 6—24 мес приводила к снижению толщины интима-медиа общей сонной артерии до нормального уровня [71, 72]. Отмена рГР у взрослых пациентов (но не у подростков) с выраженным дефицитом ГР приводила к нарастанию толщины интима-медиа и увеличению сердечно-сосудистого риска [72]. Заместительная терапия рГР вызывает значительное нарастание сосудистого резерва (способности расширяться в ответ на усиление кровотока), улучшает функцию эндотелия, эластичность сосудов и увеличивает массу сердечной мышцы.

Таким образом, большинство исследований показывает, что заместительная терапия рГР увеличивает размер сердца до уровня, не превышающего нормального, улучшает функцию сердца (что яснее видно на пике физической активности) и уменьшает толщину интима-медиа в сонных артериях. Необходимо отметить и дополнительные положительные эффекты терапии рГР (особенно у взрослых пациентов с дефицитом ГР): снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и повышение содержания холестерина ЛПВП.

Поражение сердца при акромегалии: факторы риска

Причины формирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) при акромегалии во многом остаются неясными [42]. У крыс хроническая гиперсекреция ГР сопровождается увеличением массы миокарда, повышением сократимости кардиомиоцитов и снижением энергетической потребности: со временем обычно развивается гипертрофия сердца и фиброз [2]. Гипертрофия ЛЖ наблюдается почти у 70% пациентов с акромегалией.

Характерна непропорциональная масса других внутренних органов кардиомегалия [35, 43]. При гистологическом исследовании обычно находят интерстициальный фиброз миокарда, увеличение внеклеточных депозитов коллагена, дезорганизацию миофибрилл, участки некрозов и лимфомононуклеарной инфильтрации [73], что в конечном счете ведет к развитию специфической кардиомиопатии, которая характеризуется концентрической гипертрофией миокарда обоих желудочков, нарушающей органную архитектонику. Все это и лежит в основе сердечной недостаточности при акромегалии.

Сопутствующие аритмии, гипертензия и сахарный диабет усугубляют нарушения работы сердца [74]. У больных с повышенным систолическим и диастолическим АД на пике нагрузки отмечается существенное снижение наполнения ЛЖ [30]. Нарушение работы ЛЖ было обнаружено и у больных с неосложненной акромегалией.

Независимыми предикторами сердечно-сосудистой смерти при акромегалии являются длительность заболевания, возраст больного, уровень ГР в сыворотке и наличие в момент диагностики артериальной гипертензии или другого сердечно-сосудистого заболевания. В исследовании A. Colao и соавт. [30] было показано, что в покое фракция выброса ЛЖ у большинства больных акромегалией остается нормальной (>60%), однако на пике нагрузки у пожилых больных она оказывается существенно сниженной по сравнению с молодыми или лицами того же возраста контрольной группы. Нормальный прирост фракции выброса при нагрузке отмечался лишь у 30% больных, по сравнению с 87,5% лиц в контрольной группе. Радионуклидные исследования подтвердили нарушения диастолической функции и снижение фракции выброса при нагрузке у 70% больных. В отсутствие артериальной гипертензии меньший прирост фракции выброса при физической нагрузке обнаруживается у 40% больных моложе 40 лет и у 95% больных в возрасте от 41 года до 67 лет [30].

Особенности поражения сердца при акромегалии

Развитие кардиомиопатии при акромегалии можно разделить на три основные стадии. Первые признаки гипертрофии сердца появляются очень рано и могут быть выявлены уже у молодых больных с предположительно небольшой длительностью заболевания. Наиболее часто у пациентов этой категории кардиомиопатия характеризуется повышением сократимости ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ на ранних стадиях проявляется снижением скорости раннего диастолического наполнения и удлинением времени изометрического расслабления. В дальнейшем, при развитии дилатации полостей сердца, уменьшается скорость позднего диастолического наполнения (трансмитральный поток) [73]. У молодых больных обнаруживают увеличение массы ЛЖ, снижение толерантности к физической нагрузке при нормальных или умеренных нарушениях диастолического наполнения желудочков. Производительность сердца вначале снижается только при физических нагрузках [42]. Эти нарушения могут в течение нескольких лет оставаться бессимптомными. A. Colao и соавт. [42] обнаружили увеличение ЧСС в покое у больных моложе 40 лет. Кроме того, у пациентов с акромегалией имелось увеличение массы и снижение функции ЛЖ, более явственное у лиц с большей длительностью заболевания.

Уже после установления диагноза у больных находят концентрическую или эксцентрическую гипертрофию миокарда с нарушением диастолического наполнения желудочков в покое и нарушения производительности сердца на пике физической нагрузки [73, 75]. Гипертрофия ЛЖ в момент установления диагноза акромегалии обнаруживается более чем в половине случаев, а при наличии артериальной гипертензии — у 100% больных [53]. У пожилых пациентов с большой длительностью болезни может иметь место поражение митрального и аортального клапанов, расширение полостей сердца со снижением систолической функции и нарушением диастолической функции желудочков даже в покое [73]. В ряде случаев на этой стадии развивается застойная сердечная недостаточность. Правый желудочек сердца также может быть вовлечен в патологический процесс. До сих пор не ясно, как долго существует гипертрофия или дилатация желудочков до формирования ХСН. На поздней стадии заболевания поражения митрального и аортального клапанов, а также дилатация полостей сердца обнаруживаются как у пациентов с активной акромегалией, так и у тех, кто получал лечение более одного года [76]. Умеренная митральная регургитация выявляется у 26% больных с активной акромегалией и 27% получающих лечение, тогда как легкая регургитация обнаруживается у 31 и 18% больных соответственно.

Наличие клапанных нарушений у пациентов, получающих лечение по поводу акромегалии, обычно коррелирует с гипертрофией ЛЖ, что требует регулярного и длительного мониторирования [76]. Сходные результаты были получены другими авторами, которые нашли легкую и умеренную аортальную или митральную регургитацию соответственно у 30 и 5% пациентов (в контроле — 7 и 0%). Частота поражения клапанов при акромегалии, по-видимому, зависит от длительности воздействия избытка ГР, и возрастает на 19% в год [77].

У больных акромегалией повышена также частота нарушений ритма сердца (эктопический источник ритма, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, пароксизмальная мерцательная аритмия, синдром слабости синусового узла и желудочковая тахикардия). В то же время суправентрикулярная экстрасистолия обнаруживается не чаще, чем в здоровой популяции. Поздний желудочковый потенциал низкой амплитуды и высокочастотные волны конечной части комплекса QRS на ЭКГ рассматриваются как серьезный фактор риска аритмий у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе. Появление позднего потенциала не зависит от возраста и пола пациентов и длительности болезни, индекса массы тела и степени гипертрофии ЛЖ. Следует учесть, что ИМ регистрируется у 56% больных с активной акромегалией и только у 6% больных с хорошо контролируемым заболеванием [78].

Влияние супрессии системы ГР—ИФР-1 на состояние сердца при акромегалии

Подавление уровней ГР и ИФР-1 у больных акромегалией вызывает существенное снижение массы ЛЖ и приводит к улучшению морфологии сердца и его функциональных возможностей. Влияние терапии на ССС у больных с акромегалией изучалось в многочисленных исследованиях (табл. 2).

Снижение уровня ГР до безопасных уровней (<2,5 мкг/л натощак или <1 мкг/л после нагрузки глюкозой), наряду с нормализацией уровня ИФР-1 в плазме, нормализует показатели сердечно-сосудистой смертности [79]. Аналоги соматостатина нормализуют уровни ГР и ИФР-1 в сыворотке у 60—70% больных [80]. Даже однократная инъекция ланреотида на 7-й день после введения приводит не только к снижению уровня ГР, но и к снижению систолического АД и ЧСС. На 7-й и 14-й день после введения ланреотида отмечается увеличение фракции выброса и скорости укорочения стенок ЛЖ. Положительная реакция сердца на введение ланреотида проявляется также повышением толерантности к физической нагрузке (к 14-му дню после инъекции).

Лечение октреотидом в течение 1—3 мес приводит к уменьшению толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, а в течение 6 мес — к уменьшению индекса массы ЛЖ и повышению его диастолического наполнения. Наибольший эффект достигается при длительной терапии аналогами соматостатина [81].

Достижение контроля заболевания (т.е. уровня ГР <2,5 мкг/л в обычных условиях или <1 мкг/л после нагрузки глюкозой при обязательной нормализации уровня ИФР-1 в сыворотке) с помощью аналога соматостатина в течение 18 мес приводило к уменьшению индекса массы ЛЖ. Выявлена зависимость между снижением уровней ИФР-1/ГР и степенью регресса гипертрофии ЛЖ [82]. Аналогичные результаты получены и при изучении влияния 12-месячного лечения октреотидом: нормализация уровней ГР и ИФР-1 приводила к значимому улучшению функции ЛЖ, проявляющемуся увеличением фракции выброса в покое и при нагрузке без существенных изменений диастолического наполнения. Напротив, при сохранении повышенных уровней гормонов регистрировалось значительное увеличение АД и дальнейшее ухудшение функции сердца [83]. Результаты проспективного исследования влияния ланреотида на сердце у 19 пациентов с вновь выявленной активной неосложненной акромегалией показали, что такое лечение снижает массу ЛЖ и повышает его сократимость. Исходно у 15 (78,9%) пациентов выявлялась гипертрофия ЛЖ. Лечение аналогом соматостатина приводило к снижению индекса массы ЛЖ и полному исчезновению гипертрофии у 6 больных. Лечение не оказало значимого влияния на систолическую функцию, но нормализовало диастолическую функцию, что проявлялось ростом соотношения ранней и поздней скоростей митрального потока и снижением систолического АД [84]. Сходные данные были получены и другими авторами: в исследовании R. Baldelli и соавт. использование аналога соматостатина уменьшало индекс массы ЛЖ и улучшало некоторые показатели его диастолической функции [85].

Контроль акромегалий является обязательным и необходимым условием регресса или, по крайней мере, замедления формирования кардиомиопатии. В ходе 5-летнего исследования A. Colao и соавт. с помощью равновесной радионуклидной ангиографии показали, что сердечная функция улучшилась у всех 13 пациентов, достигших контроля заболевания (хирургическая операция в сочетании с приемом октреотида или без него). У всех 5 больных, не достигших контроля болезни, улучшение отсутствовало [86]. Уменьшение степени гипертрофии сердца и улучшение его функции наблюдалось также при лечении аналогами соматостатина медленного высвобождения — ланреотидом или октреотидом ЛАР [85, 87].

Следует отметить, что влияние аналогов соматостатина или хирургического удаления аденомы гипофиза на сердце связаны не только со строгим биохимическим контролем акромегалии, но и возрастом больных и длительностью гиперсекреции ГР и ИФР-1 до начала лечения. В исследовании, включавшем 22 пациентов с хорошим контролем заболевания в течение 1 года (октреотид ЛАР), исчезновение гипертрофии ЛЖ наблюдали у 100% больных в возрасте до 40 лет. Фракция выброса ЛЖ при пиковой нагрузке увеличивалась только у молодых пациентов: она нормализовалась у 80% молодых и 50% больных среднего возраста, и ни у кого из пожилых больных. Сходные результаты были получены и при анализе толерантности к физической нагрузке. Таким образом, кардиомиопатия при акромегалии обратима у молодых больных с короткой длительностью заболевания, у которых контроль заболевания успешно достигается в течение 12 мес лечения аналогами соматостатина. Это указывает на принципиальную важность ранней диагностики и эффективной терапии акромегалии [88].

Если регресс клапанных поражений при контроле болезни обычно незначителен [77], то аритмии, как правило, поддаются терапии аналогами соматостатина. По данным итальянских авторов, частота желудочковых экстрасистол снижается через 6 мес лечения ланреотидом, хотя частота наджелудочковых экстрасистол существенно не меняется [84]. Нельзя исключить прямое влияние соматостатина на сердечную проводимость [89].

Тот факт, что эффективное снижение уровней ГР и ИФР-1 улучшает краткосрочный сердечно-сосудистый прогноз у больных акромегалией, практически не вызывает сомнений. Однако влияние лечения аналогами соматостатина на долгосрочный прогноз остается не ясным. В исследовании H. Bihan и соавт. показано, что в начальной стадии ХСН у больных акромегалией эффективное лечение быстро восстанавливает и обеспечивает поддержание функции миокарда. У пациентов же с хронической дилатационной кардиомиопатией и систолической дисфункцией ЛЖ сохраняется плохой прогноз, несмотря на стойкое снижение уровней ГР и ИФР-1 в сыворотке. Смертность (или необходимость трансплантации сердца) среди таких пациентов составляла 25% в течение 1 года и 37,5% в течение 5 лет. По-видимому, эта стадия акромегалической кардиомиопатии необратима [90].

Таким образом, поражение ССС при хроническом избытке ГР и ИФР-1 ведет к нарушению работы сердца и развитию осложнений, во многом обусловливающих повышение смертности больных акромегалией. Поражение сердца при этом заболевании имеет определенную этапность, отражающую постепенное снижение функциональных возможностей левых (а на поздних стадиях — и правых) отделов сердца вплоть до формирования ХСН. В коррекции сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с акромегалией принципиальное значение имеет стойкая нормализация уровней ГР и ИФР-1, которая сопровождается быстрой положительной динамикой показателей функции ЛЖ, уменьшением его гипертрофии и снижением частоты аритмий. В то же время отдаленные результаты длительной терапии акромегалии до сих пор остаются не ясными. Вероятно, они зависят от длительности заболевания, возраста пациентов и исходной степени поражения ССС.

Механизмы влияния ГР и ИФР-1 на структуру сердца

• Рост и развитие ИФР-1 усиливает синтез белка и стимулирует увеличение размера кардиомиоцитов in vitro.
• ИФР-1 стимулирует усиленную выработку коллагена фибробластами, в то время как ГР увеличивает скорость поглощения коллагена кардиомиоцитами. Таким образом, суммарное количество коллагена в сердце остается неизменным.
• ИФР-1 является ингибитором апоптоза кардиомиоцитов. Было выдвинуто предположение, что ИФР-1 и ГР могут служить для защиты миокарда в условиях ишемии.

ГР, ИФР-1 и сократимость сердечной мышцы

• Большинство исследований указывают на то, что ИФР-1 увеличивает сократительную способность миокарда. Данных о непосредственном влиянии ГР (не опосредованном ИФР-1) на сократимость сердечной мышцы нет. Есть и парадоксальные результаты: у мутантных мышей со сниженной концентрацией ИФР-1 сократимость миокарда оказалась повышенной.

Аспекты влияния ГР на сердечно-сосудистую систему

• Факторы риска Риски, связанные с дефицитом ГР Инсулинорезистентность
• Повышение уровня ЛПНП
• Замедление фибринолиза
• Увеличение симпатической активности
• Уменьшение объема внеклеточной жидкости и, как следствие, уменьшение преднагрузки на сердце
• Изменение композиционного состава тела
• Нарушение терморегуляции

Причины тахикардии

Учащение или усиление сердцебиения далеко не всегда означает наличие проблем с сердечно-сосудистой системой. Например, в дошкольном возрасте оно считается нормой и не требует специальной помощи. Симптомы тахикардии сердца могут появляться и у практически здоровых людей в результате активации физиологических компенсаторных механизмов, то есть как ответ организма на воздействие того или иного внешнего фактора. Реакция нервной и сердечно-сосудистой систем, сопровождаемая выбросом в кровь адреналина, и становится причиной учащения сердечных сокращений. Возникновение тахикардии могут спровоцировать следующие факторы:

• стресс, физические нагрузки и эмоциональное возбуждение;
• повышение температуры окружающего воздуха;
• употребление кофеиносодержащих напитков, алкоголя, некоторых лекарственных препаратов;
• резкая смена положения тела и т. д.

При прекращении действия провоцирующего фактора сердечный ритм постепенно приходит в норму.

Однако тахикардия нередко сопровождает наличие некоторых патологических состояний. Она может быть проявлением различных сердечно-сосудистых заболеваний – артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, порока сердца (ревматического или врожденного), кардиосклероза и т. д. Кроме того, тахикардия может иметь неврогенный характер, то есть быть связанной с нарушениями работы вегетативной нервной системы и головного мозга. Среди других причин – лихорадка, развивающаяся на фоне инфекционно-воспалительного процесса (пневмонии, ангины и т. п.).

Потенциальная роль ГР в лечении сердечной недостаточности

• Многократно подтверждалось, что ГР и ИФР-1 улучшают систолическую функцию сердца, в том числе у пациентов с развитой ишемической или дилатационной кардиомиопатией. В одном из опытов на мышах отмечено увеличение ударного объема даже на фоне приема ингибиторов АПФ

Симптомы заболевания

Для тахикардии, являющейся признаком какого-либо заболевания, характерны следующие симптомы.

• Ощущение перебоев и/или «провалов» в работе сердца – самые распространенные проявления.
• Одышка (нехватка воздуха), которая возникает при незначительной физической нагрузке или даже в состоянии покоя.
• Боли в области сердца (сопровождают приступ тахикардии при вегето-сосудистой дистонии и некоторых других заболеваниях).
• Головокружение и потемнение в глазах, предобморочное состояние и даже обморок (это связано с нарушением кровоснабжения мозга).

В целом, проявление клинических симптомов тахикардии зависит от характера основного заболевания, а также от степени выраженности и продолжительности самой аритмии.

Список литературы

References

1. Sacca L, Cittadini A, Fazio S. Growth Hormone and the Heart. Endocr Rev. 1994;15(5):555-573. doi:10.1210/edrv-15-5-555.
2. Sverrisdóttir YB, Elam M, Herlitz H, Bengtsson B-Å, Johannsson G. Intense Sympathetic Nerve Activity in Adults with Hypopituitarism and Untreated Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):1881-1885. doi:10.1210/jcem.83.6.4895.
3. Isgaard J, Arcopinto M, Karason K, Cittadini A. GH and the cardiovascular system: an update on a topic at heart. Endocrine. 2014:25-35. doi:10.1007/s12020-014-0327-6.
4. Pete G, Hu Y, Walsh M, Sowers J, Dunbar JC. Insulin-like growth factor-I decreases mean blood pressure and selectively increases regional blood flow in normal rats. Proc Soc Exp Biol Med. 1996;213(2):187-192.
5. Donath MY, Jenni R, Brunner HP, et al. Cardiovascular and metabolic effects of insulin-like growth factor I at rest and during exercise in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):4089-4094. doi:10.1210/jcem.81.11.8923865.
6. Tsukahara H, Gordienko D V, Tonshoff B, Gelato MC, Goligorsky MS. Direct demonstration of insulin-like growth factor-I-induced nitric oxide production by endothelial cells. Kidney Int. 1994;45(2):598-604.
7. Haylor J, Singh I, el Nahas AM. Nitric oxide synthesis inhibitor prevents vasodilation by insulin-like growth factor I. Kidney Int. 1991;39(2):333-335.
8. Standley PR, Zhang F, Zayas RM, et al. IGF-I regulation of Na(+)-K(+)-ATPase in rat arterial smooth muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1997;273(1):E113-E121. https://ajpendo.physiology.org/content/273/1/E113. Accessed August 22, 2015.
9. Tivesten Å, Barlind A, Caidahl K, et al. Growth hormone-induced blood pressure decrease is associated with increased mRNA levels of the vascular smooth muscle KATP channel. J Endocrinol. 2004;183(1):195-202. doi:10.1677/joe.1.05726.
10. Sverrisdottir YB, Elam M, Caidahl K, Soderling A-S, Herlitz H, Johannsson G. The effect of growth hormone (GH) replacement therapy on sympathetic nerve hyperactivity in hypopituitary adults: a double-blind, placebo-controlled, crossover, short-term trial followed by long-term open GH replacement in hypopituitary adults. J Hypertens. 2003;21(10):1905-1914. doi:10.1097/01.hjh.0000084757.37215.55.
11. Rosen T, Eden S, Larson G, Wilhelmsen L, Bengtsson BA. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol (Copenh). 1993;129(3):195-200.
12. Borson-Chazot F, Serusclat A, Kalfallah Y, et al. Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(4):1329-1333. doi:10.1210/jcem.84.4.5595.
13. Pfeifer M, Verhovec R, Zizek B, Prezelj J, Poredos P, Clayton RN. Growth hormone (GH) treatment reverses early atherosclerotic changes in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(2):453-457. doi:10.1210/jcem.84.2.5456.
14. Penney DG, Dunbar JCJ, Baylerian MS. Cardiomegaly and haemodynamics in rats with a transplantable growth hormone-secreting tumour. Cardiovasc Res. 1985;19(5):270-277.
15. Mosca S, Paolillo S, Colao A, et al. Cardiovascular involvement in patients affected by acromegaly: an appraisal. Int J Cardiol. 2013;167(5):1712-1718. doi:10.1016/j.ijcard.2012.11.109.
16. Otsuki M, Kasayama S, Yamamoto H, et al. Characterization of premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(6):791-796.
17. Ito H, Hiroe M, Hirata Y, et al. Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes. Circulation. 1993;87(5):1715-1721.
18. Bruel A, Oxlund H, Nyengaard JR. Growth hormone increases the total number of myocyte nuclei in the left ventricle of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2002;12(2):106-115.
19. Li Q, Li B, Wang X, et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 1997;100(8):1991-1999. doi:10.1172/JCI119730.
20. Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sonksen PH. Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol. 1991;70(2):695-700.
21. Sacca L, Napoli R, Cittadini A. Growth hormone, acromegaly, and heart failure: an intricate triangulation. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(6):660-671. doi:10.1046/j.1365-2265.2003.01780.x.
22. Freestone NS, Ribaric S, Mason WT. The effect of insulin-like growth factor-1 on adult rat cardiac contractility. Mol Cell Biochem. 1996;163-164:223-229.
23. Stromer H, Cittadini A, Grossman JD, Douglas PS, Morgan JP. Intrinsic cardiac muscle function, calcium handling and beta -adrenergic responsiveness is impaired in rats with growth hormone deficiency. Growth Horm IGF Res. 1999;9(4):262-271. doi:10.1054/ghir.1999.0117.
24. Cittadini A, Ishiguro Y, Stromer H, et al. Insulin-like growth factor-1 but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the myofilament to Ca2+ through a wortmannin-sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circ Res. 1998;83(1):50-59.
25. Mayoux E, Ventura-Clapier R, Timsit J, Behar-Cohen F, Hoffmann C, Mercadier JJ. Mechanical properties of rat cardiac skinned fibers are altered by chronic growth hormone hypersecretion. Circ Res. 1993;72(1):57-64.
26. Drake WM, Howell SJ, Monson JP, Shalet SM. Optimizing gh therapy in adults and children. Endocr Rev. 2001;22(4):425-450. doi:10.1210/edrv.22.4.0438.
27. Li L, Ren W, Li J, et al. Increase in serum pregnancy-associated plasma protein-A is correlated with increase in cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Endocrine. 2012;42(2):375-381. doi:10.1007/s12020-012-9697-9.
28. Gazzaruso C, Gola M, Karamouzis I, Giubbini R, Giustina A. Cardiovascular risk in adult patients with growth hormone (GH) deficiency and following substitution with GH—an update. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(1):18-29. doi:10.1210/jc.2013-2394.
29. Svensson J, Bengtsson B-A, Rosen T, Oden A, Johannsson G. Malignant disease and cardiovascular morbidity in hypopituitary adults with or without growth hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(7):3306-3312. doi:10.1210/jc.2003-031601.
30. Hartman ML, Xu R, Crowe BJ, et al. Prospective safety surveillance of GH-deficient adults: comparison of GH-treated vs untreated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):980-988. doi:10.1210/jc.2012-2684.
31. Jin H, Yang R, Gillett N, Clark RG, Ko A, Paoni NF. Beneficial effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in experimental heart failure in rats treated with chronic ACE inhibition. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26(3):420-425.
32. Perrot A, Ranke MB, Dietz R, Osterziel KJ. Growth hormone treatment in dilated cardiomyopathy. J Card Surg. 2001;16(2):127-131.

33. Cittadini A, Saldamarco L, Marra AM, et al. Growth hormone deficiency in patients with chronic heart failure and beneficial effects of its correction. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3329-3336. doi:10.1210/jc.2009-0533.